杏仁核芳香化酶调控摄食行为、奖赏回路与体温平衡的性别二态性机制

为解决脑源性雌激素在能量平衡调控中的关键作用机制问题，研究人员通过药理学抑制和病毒基因编辑技术，首次揭示杏仁核芳香化酶(Aromatase)通过调控高脂饮食偏好和棕色脂肪产热(BAT thermogenesis)，在摄食行为、体重调节中产生性别特异性效应，为临床芳香化酶抑制剂(AI)的性别差异化应用提供理论依据。

　　

在能量代谢调控领域，雌激素一直被视为由性腺主导的"外周信号分子"，但其大脑局部合成的生理意义长期存在认知空白。尤其令人困惑的是，临床常用的芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitor, AI)常引发女性患者代谢紊乱，而男性使用者却鲜见类似副作用，这种性别差异背后的神经机制始终未明。更引人深思的是，尽管已知杏仁核这个情绪与动机调控中枢高表达芳香化酶——将睾酮转化为雌二醇的关键酶，其在代谢调控中的作用却像"房间里的大象"般被忽视。

为破解这些谜团，研究人员设计了一系列精巧实验。首先采用临床常用AI药物来曲唑(Letrozole)进行全脑芳香化酶慢性抑制，同时创新性运用病毒介导的基因编辑技术，特异性敲低杏仁核芳香化酶表达。研究对象涵盖性腺完整的与去卵巢的雌雄大鼠，监测指标包括精细的摄食行为学分析（如餐量、进食动机）、体成分变化以及棕色脂肪组织(BAT)产热活性。

主要技术方法

研究结合慢性药理学干预（来曲唑全身给药）与靶向病毒载体（AAV-Cre）介导的杏仁核芳香化酶敲除，采用间接 calorimetry 监测能量代谢，通过操作性条件反射测试进食动机，结合红外热成像技术评估体温调节功能，并在高脂饮食(HFD)与蔗糖偏好实验中解析食物选择机制。

性别二态性的代谢调控

全脑抑制芳香化酶后，雌性大鼠出现暴饮暴食和体重飙升，雄性却表现为食欲减退。这种"阴阳效应"源于对高脂饮食偏好的相反调控：雌性对脂肪的渴望被解除抑制，而雄性则产生本能排斥。当研究聚焦杏仁核时发现，该脑区特异性敲除即可重现全脑抑制的效果，证实其为核心作用位点。

卵巢切除模型的叠加效应

在已因缺乏卵巢雌激素而肥胖的雌鼠中，杏仁核芳香化酶缺失竟使情况雪上加霜——不仅加剧高脂饮食导致的体重暴涨，还引发内脏脂肪异常堆积。这提示脑源性雌激素独立于外周雌激素发挥"代谢刹车"作用。

行为与体温的性别悖论

雌性敲除鼠表现为"大快朵颐"（餐量增加40%）和"疯狂刷卡"（食物动机行为翻倍），却对蔗糖无特殊偏爱；雄性则完全相反。更惊人的是体温调控：雄性体温反常升高而雌性降低，这与BAT产热标志物UCP-1⁺表达变化完全吻合，揭示出体温设定点的性别特异性重编程。

这项发表于《Molecular Metabolism》的研究首次确立脑源性雌激素作为代谢调控的"性别开关"，其通过杏仁核芳香化酶-CNS雌激素受体轴，差异化调控两性的能量分配策略：雌性侧重防止营养过剩，雄性则优先维持产热平衡。该发现不仅为AI药物引起的代谢副作用提供机制解释，更提示针对杏仁核芳香化酶的性别特异性调控可能成为代谢疾病治疗的新靶点。尤其值得注意的是，人类杏仁核同样存在芳香化酶表达，这为转化医学研究开辟了新路径。