新型NPY2R激动剂BI 1820237与GCGR/GLP-1R双重激动剂survodutide联用产生协同抗肥胖效应

研究人员针对肥胖治疗中单一靶点药物疗效有限的问题，开发了长效NPY2R激动剂BI 1820237，并探索其与GCGR/GLP-1R双重激动剂survodutide的协同作用。实验表明，虽然BI 1820237单药在肥胖小鼠中未显著减重，但与survodutide联用可使体重降低22%，较单药疗效提升265%，为临床肥胖治疗提供了新策略。

　　

肥胖已成为全球性健康危机，传统减肥药物存在疗效瓶颈和副作用问题。肠道激素肽YY3–36（PYY3–36）通过激活神经肽Y2受体（NPY2R）调控食欲的机制，为开发新型减重药物提供了突破口。

研究人员开发了长效NPY2R激动剂BI 1820237，系统评估了其单药及与胰高血糖素受体（GCGR）/胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）双重激动剂survodutide联用的效果。采用饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型，通过食物摄入监测、胃排空实验和交互作用回归分析等方法，发现BI 1820237单药虽能剂量依赖性抑制摄食和延缓胃排空，但在DIO小鼠中未显现显著减重效果。突破性发现出现在联合用药组：当BI 1820237（11.7 nmol/kg ED₅₀）与survodutide联用时，体重降低达22%，较survodutide单药（17%）提升265%，且统计学差异显著（p<0.01）。

研究证实NPY2R与GCGR/GLP-1R双重激动机制的协同效应：

1. 摄食调控：BI 1820237通过NPY2R直接抑制食欲
2. 代谢增强：survodutide同时激活GCGR（促进能量消耗）和GLP-1R（延缓胃排空）
3. 协同节点：交互作用分析揭示两通路在能量平衡调控中存在分子对话

该研究为临床肥胖治疗提供了创新方案：
• 突破现有GLP-1R单靶点药物约15%的减重天花板
• 多靶点协同策略可降低单药剂量、减少副作用
• NPY2R激动剂为肥胖治疗药物开发提供了新方向

论文发表于《Molecular Metabolism》，其重要意义在于首次证实NPY2R与GCGR/GLP-1R通路协同增效的分子基础，为开发下一代抗肥胖药物奠定了理论基础。未来研究需进一步阐明其在中枢神经系统中的精确作用机制，以及这种协同效应在人类临床试验中的可转化性。