源自肠系膜的犬尿喹啉酸通过诱导白色脂肪褐变调控克罗恩病肠系膜炎和结肠炎

本研究针对克罗恩病(CD)特征性病理改变"爬行脂肪"(CrF)的分子机制展开探索。研究人员通过靶向代谢组学发现CD患者褐变肠系膜脂肪组织(MAT)中犬尿喹啉酸(KYNA)显著上调，证实其通过激活GPR35-ERK1/2-PGC-1α信号通路诱导白色脂肪褐变，促进M2巨噬细胞极化，从而缓解IL-10-/-和TNBS诱导的小鼠肠系膜炎及结肠炎。该研究为CD的MAT靶向治疗提供了新策略。

　　

在炎症性肠病研究领域，克罗恩病(CD)特有的"爬行脂肪"现象长期困扰着临床医生——这些包裹在发炎肠段周围的肥厚肠系膜脂肪组织(MAT)，既是疾病活动的标志物，又可能参与疾病进展。近年研究发现，CD患者的MAT表现出独特的"白色-米色"转化现象(即白色脂肪褐变)，这可能是机体对抗疾病的代偿机制，但具体调控机制仍是未解之谜。

同济大学上海东方医院的研究团队在《Molecular Metabolism》发表的重要成果，揭示了这一现象背后的分子奥秘。研究人员采用多组学联用策略，首先通过靶向代谢组学分析CD患者褐变MAT样本，发现犬尿喹啉酸(KYNA)水平显著升高；进而利用IL-10^-/-自发结肠炎小鼠和TNBS诱导结肠炎模型，结合人类MAT外植体三维培养、原代脂肪干细胞分化等体系，系统阐明了KYNA通过GPR35受体激活ERK1/2-PGC-1α-UCP-1信号轴的作用机制。

关键技术包括：收集9例CD患者褐变MAT和5例正常对照进行靶向代谢组学分析；建立IL-10^-/-和TNBS诱导的小鼠结肠炎模型；开发人类MAT外植体三维器官培养系统；通过siRNA干扰和特异性抑制剂阻断关键信号分子；采用Seahorse能量代谢分析仪检测细胞耗氧率(OCR)。

研究结果部分：

3.1节显示靶向代谢组学发现CD褐变MAT中KYNA水平最高上调8倍，与褐变标志物UCP-1呈强正相关(r=0.8683)，同时与抗炎因子IL-4、脂联素(ADPN)正相关，与促炎因子IL-1β、TNF-α负相关。

3.2节证实KYNA处理使IL-10^-/-小鼠MAT重量减轻36.7%，诱导出现多房性UCP-1⁺米色脂肪细胞，结肠长度增加42%，疾病活动指数(DAI)降低2.3倍。

3.3节发现KYNA使结肠和MAT中M1型巨噬细胞(CD68⁺CD86⁺)减少54%，M2型(CD68⁺CD163⁺)增加2.1倍，促炎因子mRNA水平下降60-80%。

3.4节人类MAT外植体实验显示，50μM KYNA处理使UCP-1蛋白表达增加4.2倍，线粒体耗氧率提升35%。

3.5节证实KYNA诱导的米色脂肪上清液使THP-1巨噬细胞M2极化率提高3倍，IL-10分泌量增加4.5倍。

3.6节机制研究揭示，siGPR35转染完全阻断KYNA诱导的ERK1/2磷酸化和PGC-1α上调，ERK抑制剂SCH772984处理使UCP-1表达降低82%。

3.7节在TNBS模型中，KYNA使结肠炎评分降低67%，MAT中p-ERK1/2水平升高3.1倍，验证了核心机制。

这项研究首次阐明KYNA-GPR35轴是CD患者MAT褐变的关键驱动力，其通过双重机制发挥作用：一方面直接激活脂肪细胞ERK1/2-PGC-1α通路促进能量消耗，另一方面通过诱导抗炎因子分泌重塑免疫微环境。特别值得注意的是，研究者发现KYNA诱导的米色脂肪上清液比KYNA单体具有更强的免疫调节能力，提示脂肪组织微环境在CD发病中的核心地位。该成果不仅为理解CD肠系膜病变提供新视角，更开辟了通过靶向脂肪组织代谢治疗IBD的新途径。鉴于KYNA作为内源性代谢物的安全性优势，这项发现具有重要的临床转化前景。