TRIM33通过抑制肺泡巨噬细胞过度活化缓解过敏性哮喘的恶化机制研究

本研究针对过敏性哮喘中肺泡巨噬细胞(AMs)和树突状细胞(DCs)的调控机制展开探索。研究人员发现TRIM33蛋白对维持AMs和DCs稳态具有关键作用，通过构建ItgaxCre-GFPTrim33fl/fl基因敲除小鼠模型，证实TRIM33缺失会导致AMs过度活化并促进CCL2分泌，进而增强CD11b+ DCs迁移和Th2免疫应答。该研究为过敏性哮喘的治疗提供了新的分子靶点。

　　

过敏性哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，全球约1-2%的人口受其困扰。在这种疾病中，免疫系统的过度反应导致气道炎症和呼吸困难，其中肺泡巨噬细胞(AMs)和树突状细胞(DCs)等先天免疫细胞发挥着关键作用。然而，目前对这些细胞在哮喘发病中的精确调控机制仍不完全清楚，特别是TRIM33蛋白在其中的作用尚未阐明。

清华大学的研究团队在《Mucosal Immunology》发表的研究中，通过构建Itgax^Cre-GFPTrim33^fl/fl条件性基因敲除小鼠模型，结合流式细胞术、RNA测序、染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)等技术，系统研究了TRIM33在过敏性哮喘中的作用机制。研究人员还采用了肺泡巨噬细胞移植、CCL2阻断抗体处理等实验方法，并分析了来自哮喘患者的单细胞RNA测序数据。

TRIM33对AMs和DCs稳态的关键作用

研究发现TRIM33缺失导致AMs和DCs数量显著减少，特别是CD103⁺ DC1在所有组织中均明显减少。通过骨髓嵌合体实验证实，这种作用是细胞自主性的。

TRIM33缺陷加重HDM诱导的过敏性哮喘

在屋尘螨(HDM)诱导的哮喘模型中，TRIM33缺陷小鼠表现出更严重的嗜酸性气道炎症、更高的IgE水平和更强的Th2免疫应答，但Th1和Th17反应不受影响。

TRIM33缺陷促进CD11b⁺ DCs迁移

单次过敏原刺激后，TRIM33缺陷小鼠肺部和纵隔淋巴结(MLN)中CD11b⁺ DCs数量显著增加，伴随更强的Th2反应。但体外实验显示TRIM33缺陷不影响CD11b⁺ DCs的抗原提呈能力。

WT AMs移植缓解哮喘症状

将野生型AMs移植到TRIM33缺陷小鼠中，可显著减轻气道炎症、降低IgE水平和Th2细胞因子产生，证实AMs是TRIM33调控哮喘的关键靶细胞。

TRIM33负调控AMs活化和CCL2表达

RNA测序显示TRIM33缺陷AMs中免疫相关通路基因显著上调，特别是CCL2表达增加。ChIP-qPCR证实TRIM33可直接结合CCL2基因启动子区。CCL2阻断抗体处理可逆转TRIM33缺陷导致的CD11b⁺ DCs迁移增加。

这项研究首次阐明了TRIM33通过抑制AMs过度活化和CCL2产生，进而限制CD11b⁺ DCs迁移和Th2免疫应答的分子机制。这不仅深化了对过敏性哮喘发病机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。特别是TRIM33作为AMs活化的负调控因子，可能成为干预哮喘恶化的潜在靶点。该研究还提示，针对AMs-TRIM33-CCL2轴的治疗可能对控制过敏性哮喘的进展具有重要临床价值。