综述：肿瘤微环境响应型纳米平台增强癌症免疫治疗的研究进展与协同策略

这篇综述系统总结了肿瘤微环境（TME）响应型纳米平台在癌症免疫治疗中的最新进展，重点探讨了基于酸性pH、氧化还原失衡、缺氧等TME特征的智能递送策略，及其通过亚细胞器靶向、免疫代谢重编程等协同机制增强抗肿瘤免疫应答的潜力，为下一代精准免疫治疗提供理论依据。

　　

肿瘤微环境响应型纳米平台的设计策略与应用

酸性pH响应型平台：肿瘤组织因瓦氏效应呈现酸性特征（pH 6.5–6.8），而内体/溶酶体pH更低（4.5–6.5）。通过腙键或胺基质子化等机制，纳米载体可实现尺寸收缩（如从180 nm降至30 nm）、电荷反转（负→正）及疏水性转换。例如，负载DOX的R@rH^DP-M2pep纳米粒在酸性条件下释放30 nm颗粒，穿透深层肿瘤并靶向M2型TAM；而PDR NPs通过pH触发的PEG层解离，使表面电位从12.5 mV升至37 mV，细胞摄取提升3倍。

GSH响应型平台：肿瘤细胞内GSH浓度是正常组织的7–10倍。基于二硫键（S-S）或硒键（Se-Se）的设计可特异性释放药物，如MSA-2-STING激动剂纳米粒在GSH环境下释放率达80%，同时消耗GSH可诱导铁死亡（ferroptosis），通过脂质过氧化物（LPO）积累和HMGB1释放增强树突状细胞（DC）抗原呈递。铜基纳米粒通过肉桂醛（Cin）的迈克尔加成反应耗竭GSH，使LPO水平提升2.1倍，协同激活内质网（ER）应激。

ROS与缺氧响应型策略：肿瘤ROS水平超正常组织100倍，硫缩酮或芳基硼酸酯键可被H₂O₂裂解。MnO₂纳米结构催化分解H₂O₂生成O₂，缓解缺氧并下调HIF-1α，使CD8⁺ T细胞浸润增加2.3倍。缺氧激活前药替拉扎明（TPZ）在低氧条件下诱导75.3%的肝癌细胞凋亡，联合R848佐剂可重塑免疫抑制微环境。

协同免疫调控机制

亚细胞器精准靶向：pH/酶双响应纳米粒通过溶酶体逃逸将STING激动剂MSA-2递送至内质网，激活IRF3/TBK1磷酸化，干扰素分泌量提升33.9倍。线粒体靶向的SNV纳米载体使DOX蓄积量增加11.98倍，诱导线粒体转录因子A（TFAM）释放，促进DC成熟。

免疫代谢重编程：CaCO₃纳米粒中和乳酸使肿瘤pH升至7.0，将M2-TAM转化为M1表型；而负载乳酸氧化酶（LOD）的HMnO₂通过级联反应消耗乳酸，使CD8⁺ T细胞占比从12%升至34%。IDO抑制剂纳米粒通过色氨酸代谢调控，使肿瘤内kynurenine/tryptophan比值降低67%，逆转Treg介导的免疫抑制。

淋巴结引流调控：pH响应型SPN-R848纳米簇在TME中解离为8 nm颗粒，淋巴靶向效率提升1.57倍，显著增强DC活化。酶响应脂质体DMSN@Pla-Lipo通过磷脂酶A2触发尺寸转换，有效抑制淋巴结转移灶中TGF-β/Wnt通路。

挑战与展望

尽管TME响应型平台展现出突破性潜力，其临床转化仍面临载体生物毒性、规模化生产一致性及肿瘤异质性等挑战。未来需开发多参数动态响应系统，并结合患者特异性TME特征实现个性化治疗。