自组装铜-酚醛纳米颗粒通过触发Fenton反应和类铜死亡机制实现抗菌治疗

抗生素耐药性细菌的威胁日益严峻，浙江大学研究人员开发出新型聚乙二醇-铜-单宁酸纳米颗粒(PCT NPs)，通过pH响应性释放Cu2+触发Fenton反应、消耗谷胱甘肽(GSH)并产生活性氧(ROS)，实现对MRSA和铜绿假单胞菌的高效杀灭。该研究为深部细菌感染提供了非抗生素替代疗法，成果发表于《Nano Today》。

　　

抗生素耐药性已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。世界卫生组织预测，到2050年，耐药菌感染导致的年死亡人数将达到1000万，超过癌症的致死人数。传统抗生素的单一作用机制使细菌极易产生耐药性，这促使科学家们寻求新型抗菌策略。在众多替代方案中，过渡金属离子因其多重杀菌机制备受关注，但存在体内易被螯合、毒性较大等问题。

浙江大学高分子科学与工程学系的研究团队创新性地开发出聚乙二醇-铜-单宁酸纳米颗粒(PCT NPs)，通过金属-酚醛网络(MPN)技术实现了铜离子的智能递送。这种pH响应型纳米颗粒在酸性感染微环境中可加速释放Cu²⁺，通过触发Fenton样反应、消耗细菌内GSH并产生大量ROS，最终导致类铜死亡(cuproptosis-like)的独特杀菌机制。该研究成果发表在材料科学顶级期刊《Nano Today》上。

研究人员采用一锅法溶剂热合成技术构建PCT NPs，通过动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)表征纳米颗粒特性，使用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)检测铜离子释放动力学。体外实验选用耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和铜绿假单胞菌作为模式菌株，通过菌落计数和荧光染色评估杀菌效果。建立小鼠皮肤伤口感染和肺炎模型进行体内疗效验证。

【合成与表征】部分显示，PCT NPs在60°C碱性条件下通过TA的酚羟基与Cu²⁺配位自组装形成，粒径约120nm，zeta电位-25mV。FTIR证实PEG成功修饰，XPS验证Cu²⁺的配位状态。pH响应实验表明，在pH5.0时24h铜离子释放量达75%，显著高于生理pH时的20%。

【抗菌机制】研究发现，PCT NPs通过静电作用强力粘附细菌表面。进入细菌后，Cu²⁺被GSH还原为Cu⁺，后者催化H₂O₂产生羟基自由基(·OH)。同时，GSH耗竭破坏细菌氧化还原平衡，导致膜脂过氧化和蛋白质变性。这种"双重打击"策略使PCT NPs对MRSA和铜绿假单胞菌的MIC分别低至8μg/mL和16μg/mL。

【体内疗效】在小鼠全层皮肤感染模型中，PCT NPs处理3天后细菌载量降低99.8%，伤口愈合速度显著快于对照组。肺炎模型显示，经鼻给药PCT NPs可有效清除肺组织细菌，减轻炎症浸润。重要的是，主要器官未观察到铜蓄积毒性，血液生化指标正常。

这项研究开创性地将类铜死亡概念引入抗菌领域，构建了首个能同时触发Fenton反应和消耗GSH的智能纳米系统。相比传统金属有机网络(MONs)，PCT NPs具有合成简便、无需外部激活、生物相容性好等优势。该工作不仅为耐药菌感染提供了新型治疗策略，也为金属离子递送系统的设计提供了新思路。研究人员Ji Jian和Jin Qiao领导的团队指出，这种模块化设计可拓展至其他治疗领域，如通过替换金属离子类型实现抗肿瘤或抗真菌应用。