基于D-最优混料设计的格列美脲原位微乳体系开发：计算机模拟与体内外评价揭示其糖尿病治疗潜力

研究人员针对格列美脲（GLP）这一BCS II类降糖药存在的溶解速率限制吸收问题，开发了含Capryol 90/Tween 20/PEG 400/硬脂胺的原位微乳体系（IME）。通过D-最优混料设计优化配方，结合分子动力学模拟证实硬脂胺可增强药物溶解度。体外释放10分钟即达90%以上，大鼠实验显示其颗粒剂较市售片剂能显著降低血糖水平（p<0.001），为改善口服生物利用度提供了新策略。

　　

糖尿病已成为全球健康危机，预计到2030年患者将达4.38亿。作为常用降糖药的格列美脲（Glimepiride, GLP）虽疗效确切，却因极低水溶性（1.6 μg/ml）导致吸收缓慢、生物利用度波动大，这与其BCS II类药物的特性密切相关。更棘手的是，这种两性离子药物在多数溶剂中均难溶解，传统增溶技术收效甚微。如何突破这一瓶颈，实现快速起效和稳定控糖，成为糖尿病药物治疗领域亟待解决的难题。

针对这一挑战，研究人员创新性地提出开发原位微乳系统（in situ miniemulsions, IME）。这种技术能在胃肠液中自发形成纳米级乳滴，通过增大有效表面积来加速药物释放。研究采用D-最优混料设计（D-Optimal mixture design）这一实验设计方法，系统优化了由Capryol 90（油相）、Tween 20（表面活性剂）、PEG 400（助表面活性剂）和硬脂胺（stearyl amine）组成的配方。令人振奋的是，分子动力学模拟首次从原子层面揭示了硬脂胺通过分子相互作用增强GLP在Capryol 90中溶解度的机制。为克服液态IME的储存难题，团队还创新性地将其吸附于Syloid XDP 3150载体形成固体颗粒。

研究主要运用了四项关键技术：1）分子动力学模拟分析药物-辅料相互作用；2）D-最优混料设计优化配方；3）动态光散射测定乳滴粒径与Zeta电位；4）非外翻肠囊模型评估肠道渗透性。实验选用Wistar大鼠作为动物模型。

【材料筛选】通过溶解度实验从12种脂质中优选Capryol 90（溶解度达98.6 mg/g），表面活性剂筛选显示Tween 20乳化效率最佳，与PEG 400组合可在30秒内形成粒径<200 nm的微乳。

【分子模拟】模拟轨迹显示硬脂胺的胺基与GLP的磺酰脲基形成氢键，自由能计算证实其使GLP在油相中溶解度提升3.2倍，这一发现为配方设计提供了理论依据。

【制剂表征】优化后的IME粒径为（158.4±4.2）nm，PDI<0.2，Zeta电位（+28.5±1.3）mV。差示扫描量热法（DSC）证实药物以无定形态存在，加速试验显示6个月稳定性良好。

【体外释放】在pH 7.8磷酸盐缓冲液中，IME及其颗粒剂10分钟释放度>90%，显著快于混悬剂（42.3%）。渗透实验表明颗粒剂的表观渗透系数（P_app）是混悬剂的2.7倍。

【体内药效】糖尿病模型大鼠实验中，IME颗粒剂组给药后2小时血糖降幅达（58.4±3.7）%，较市售片剂（36.2±4.1）%有显著差异（p<0.001），且作用持续时间延长至8小时。

这项研究通过多学科技术融合，成功构建了具有临床转化潜力的GLP递送系统。其创新性体现在三方面：首先，分子模拟指导的理性配方设计为两性离子药物增溶提供了新思路；其次，固态化技术解决了液态自微乳的工业化难题；最重要的是，该体系通过"溶解-渗透"双途径提升生物利用度，使BCS II类药物的快速起效成为可能。研究结果发表于《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》，为糖尿病个体化治疗提供了新的技术选择，也为难溶性药物的递送系统设计树立了典范。未来研究可进一步探索该技术在其它磺酰脲类药物中的应用，以及规模化生产的工艺参数优化。