病灶诱发局灶性至双侧强直阵挛发作的脑连接区域与基因表达的相关性研究

推荐：本研究针对FBTCS（局灶性至双侧强直阵挛发作）的神经解剖机制不明问题，通过病灶网络映射技术（LNM）结合转录组-神经影像关联分析，发现小脑、丘脑等关键枢纽区域与FBTCS病灶存在特异性功能连接，且相关基因富集于突触功能、离子通道等通路，为FBTCS的多尺度相互作用机制提供了新见解。

　　

癫痫发作中最严重的类型之一是局灶性至双侧强直阵挛发作（Focal to bilateral tonic-clonic seizures, FBTCS），它占局灶性癫痫患者的70%以上，且与癫痫猝死、认知障碍等高风险密切相关。然而，为何某些脑区病灶会引发FBTCS而其他区域不会？这一问题的答案长期困扰着研究人员。传统观点认为，病灶位置是癫痫发生的关键因素，但临床观察发现，相同解剖位置的病灶并不总是导致相同症状。这表明，单纯解剖定位无法完全解释FBTCS的发病机制，其背后可能隐藏着更复杂的神经环路和分子机制。

广西医科大学第一附属医院的研究团队在《Neurobiology of Disease》发表了一项突破性研究。他们采用病灶网络映射（Lesion Network Mapping, LNM）技术，结合转录组-神经影像关联分析，揭示了FBTCS的脑连接特征与基因表达模式。研究纳入了25例FBTCS患者，通过静息态功能磁共振（rs-fcMRI）构建病灶连接网络，并利用艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas）进行基因表达空间关联分析。关键技术包括：1）基于1000名健康人群的rs-fcMRI数据计算病灶功能连接；2）使用偏最小二乘回归（PLS）分析基因表达与脑区的相关性；3）通过富集分析解析生物学通路。

研究结果部分：

1. 病灶网络映射显示FBTCS特异性脑区：尽管病灶位置异质性高（涉及海马、额叶等），96%的病灶与小脑、丘脑、扣带回皮层（前部和中部）及额中回存在显著负向功能连接，这些区域被确定为FBTCS的关键枢纽。

2. 稳健性验证：通过不同阈值（T≥±3/±7）和病灶大小（4-8 mm球体）的敏感性分析，证实结果具有高度可重复性。

3. 基因表达特征：PLS1分析发现，FBTCS相关脑区与突触功能（如“突触后膜”“谷氨酸能突触”）、离子通道活性（如“电压门控单原子离子通道”）等基因显著相关，KEGG通路富集于5-羟色胺能突触、溶酶体和内源性大麻素信号。

4. 临床关联：功能连接强度与病程呈正相关（r=0.44），与发作年龄呈负相关（r=?0.55），提示早期发病和长期病程可能加剧网络异常。

讨论部分指出，小脑-丘脑-皮层环路的功能连接破坏可能是FBTCS的核心机制。小脑通过抑制性输出调控丘脑皮层同步化，而扣带回和额中回参与运动症状调控。基因分析进一步揭示了多尺度相互作用：突触相关基因（如GRIN2A）和离子通道基因（如KCNA1）的异常表达可能通过影响神经兴奋性促进发作泛化。值得注意的是，与既往研究不同，基底节区未在特异性脑区中出现，可能与抗癫痫药物作用或病灶异质性有关。

该研究的创新性在于首次将FBTCS的宏观脑连接与微观基因表达关联，为靶向治疗提供了新思路——例如调控小脑输出或修复溶酶体功能可能成为干预策略。局限性包括健康人群连接组数据的潜在偏差，未来需结合患者脑组织基因检测进一步验证。这项研究不仅深化了对FBTCS病理机制的理解，也为开发精准治疗策略奠定了理论基础。