T2DM中IAPP聚集体通过细胞间传递诱导神经元铁死亡：氧化应激与神经退行性病变的新机制

为解决2型糖尿病(T2DM)患者神经退行性疾病风险升高的机制问题，研究人员开展胰岛淀粉样多肽(IAPP)聚集体细胞间传递机制研究。通过共培养系统和荧光标记技术，发现IAPP聚集体通过隧道纳米管(TNTs)在神经元间传播，并激活氧化磷酸化(OXPHOS)通路和活性氧(ROS)产生，最终通过破坏p62-Keap1-NRF2轴诱发铁死亡(ferroptosis)。该研究为糖尿病相关神经病变提供了新的治疗靶点。

　　

研究背景

2型糖尿病(T2DM)与神经退行性疾病的风险增加密切相关，但背后的分子机制一直是个未解之谜。胰岛淀粉样多肽(IAPP)在胰腺中的异常聚集是T2DM的典型特征，这种淀粉样蛋白沉积不仅损害胰腺功能，还可能通过"朊病毒样"传播引发全身性病理过程。更令人担忧的是，近年研究发现IAPP聚集体能在大脑中"播种"其他错误折叠蛋白，形成混合纤维并增强神经毒性。然而，这些聚集体如何在神经元间传播、又如何导致神经元死亡，仍是悬而未决的关键科学问题。

研究概况

郑州大学第一附属医院的研究团队在《Neurobiology of Disease》发表重要成果，首次揭示IAPP聚集体通过隧道纳米管(TNTs)在神经元间传播，并激活氧化应激和铁死亡通路导致神经元损伤的完整机制。研究人员采用荧光标记的IAPP原纤维、共培养系统结合流式细胞术(FCM)和激光共聚焦显微镜(LSCM)证实细胞间传递；通过RNA测序(RNA-seq)分析转录组变化；利用透射电镜(TEM)观察线粒体形态；并采用免疫共沉淀(Co-IP)和免疫荧光验证关键分子互作。动物实验使用db/db糖尿病模型小鼠验证体内效应。

主要结果

3.1. IAPP聚集体的淀粉样特征

通过刚果红染色、硫黄素S荧光和电镜观察，证实制备的IAPP原纤维具有典型的β-折叠结构和长丝状形态，满足后续实验要求。

3.2. IAPP原纤维在神经元间的传递

创新性地设计"双色标记"实验：分别用Alexa Fluor 488(AF488)和647(AF647)标记IAPP原纤维，共培养后检测到2.38%的双阳性细胞。通过Transwell实验排除培养基扩散的影响，结合隧道纳米管特异性染色，首次证实TNTs是IAPP聚集体在神经元间传播的"分子桥梁"。

3.5. IAPP诱导氧化应激和铁死亡

RNA-seq分析显示IAPP处理显著改变氧化磷酸化(OXPHOS)通路基因表达。实验证实IAPP使活性氧(ROS)水平升高3倍，降低ATP产量和线粒体膜电位。更关键的是发现IAPP破坏p62-Keap1相互作用，阻断NRF2核转位，导致谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)下调而酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)上调——这是铁死亡的典型分子特征。

3.8. 药物挽救实验

使用NRF2激活剂巴多索隆甲基(BM)可逆转IAPP引起的NRF2核转位障碍，恢复GPX4表达并改善线粒体形态，为临床干预提供潜在靶点。

研究意义

这项研究首次绘制出"IAPP-TNTs-氧化应激-铁死亡"的完整神经毒性通路，为理解T2DM与神经退行性疾病的关联提供了全新视角。特别值得注意的是，IAPP作为外周来源的淀粉样蛋白，能突破血脑屏障在脑内传播，这解释了为何糖尿病患者的神经病变往往呈现渐进性恶化。研究发现TNTs介导的传播具有接触依赖性，提示阻断这种细胞间"高速公路"可能成为治疗新策略。

从转化医学角度看，靶向p62-Keap1-NRF2轴的小分子(如BM)展现出良好的神经保护潜力。该研究不仅为糖尿病相关认知障碍提供分子诊断标志物(GPX4/ACSL4等)，更启示我们：控制胰腺IAPP沉积可能间接保护中枢神经系统——这种"胰腺-脑轴"概念将改变对糖尿病并发症的传统防治策略。未来研究可进一步探索IAPP与其他错误折叠蛋白(如Aβ、α-synuclein)的交叉播种机制，以及不同脑区神经元对IAPP毒性的敏感性差异。