多组学驱动的细胞类型特异性阿尔茨海默病多基因风险评分揭示星形胶质细胞与SST+ GABA能神经元在病理进程中的关键作用

本研究通过整合单核RNA测序(snRNA-seq)和染色质可及性测序(snATAC-seq)数据，构建了细胞类型特异性AD多基因风险评分(ct-ADPRS)，发现星形胶质细胞(AST)特异性评分与tau缠结负担显著相关(β=0.82, FDR=0.0013)，而SST+ GABA能神经元评分与神经炎性斑块负担强烈关联(β=0.087, FDR=0.0014)，揭示了NPY基因上游变异在早期AD病理中的关键作用。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其复杂的发病机制一直是科研人员攻坚的重点。随着人口老龄化加剧，AD患病率持续攀升，但现有治疗手段仍难以有效遏制疾病进展。传统研究多聚焦于淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白病理等宏观特征，而近年来单细胞技术的突破为揭示特定细胞类型在AD中的作用提供了新视角。然而，如何精准解析遗传风险因素与特定脑细胞类型的关联，仍是领域内亟待解决的关键问题。

针对这一挑战，来自国外研究机构的研究团队创新性地整合多组学数据，开发了细胞类型特异性多基因风险评分(ct-ADPRS)系统。这项发表在《Neurobiology of Aging》的研究不仅揭示了星形胶质细胞(AST)和特定神经元亚群在AD病理中的独特贡献，更发现了生长激素受体(GHR)和神经肽Y(NPY)基因附近的关键变异，为理解AD发病机制提供了新的分子视角。

研究人员采用三大关键技术方法：1)基于ROSMAP队列1,111例欧洲裔样本的全基因组测序数据；2)利用snRNA-seq和snATAC-seq数据定义细胞类型特异性基因和染色质开放区域；3)通过PRS-CS算法构建ct-ADPRS评分系统。通过分析这些数据与AD内表型的关联，揭示了不同细胞类型在疾病进程中的特异性作用。

研究结果部分，在"细胞类型特异性和功能"章节发现，snATAC衍生的ct-ADPRS展现出更高的细胞类型特异性，各细胞类型间平均相关系数(r=0.071)显著低于snRNA衍生评分(r=0.189)。特别是在兴奋性与抑制性神经元间，snATAC数据的相关性(r=0.173)远低于snRNA数据(r=0.534)，证实了染色质可及性数据在区分细胞类型方面的优势。

"ct-ADPRS与AD临床病理特征的关联"部分显示，snATAC衍生的AST评分与tau缠结密度显著相关(β=0.82)，而snRNA衍生的少突胶质细胞(ODC)评分也显示出关联(β=0.72)。引人注目的是，多组学方法构建的SST⁺ GABA能神经元评分与神经炎性斑块负担呈现最强关联(β=0.087)，这一发现通过"SST阳性GABA能神经元ct-ADPRS研究"章节得到深入解析。

在讨论部分，研究强调了NPY基因上游变异rs3940268(β=-0.13, P=8.2x10^-5)的突出作用。该变异即使在调整弥漫性斑块或神经原纤维缠结负担后仍保持显著，提示其可能通过影响特定SST⁺神经元亚群(共表达CHODL、TACR1和NOS1)的功能参与AD病理。这些长投射神经元已知参与脑血流调节，为理解AD中神经血管耦合异常提供了新线索。

这项研究的创新价值在于：首先，建立了基于染色质可及性的ct-ADPRS新范式，相比传统基因邻近方法具有更高特异性；其次，明确了AST和SST⁺神经元在AD不同病理环节的特异性贡献；最后，发现了NPY和GHR基因座在介导神经元-淀粉样病理关联中的潜在作用。这些发现不仅深化了对AD细胞类型特异性机制的理解，更为开发靶向特定神经元亚群的干预策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索NPY⁺神经元亚群在AD早期病理中的精确作用机制，以及其作为新型治疗靶点的转化潜力。