脑白质高信号通过协同tau蛋白加速衰老过程中早期皮层变薄

本研究针对脑白质高信号（WMH）如何影响阿尔茨海默病（AD）早期神经退行性变这一未解难题，通过多模态影像技术分析551名无痴呆老年人的横断面及125人纵向数据，发现脑室周围WMH导致的全局性脑血管病变（GB-WMH）与颞叶AD特征区（包括梭状回、颞下回和颞中回）皮层变薄显著相关，且在淀粉样蛋白阳性个体中关联更强。该研究首次证实脑血管病变是独立于Aβ和tau的AD早期神经退行性变协同因素，为通过改善脑血管健康延缓AD进展提供了新依据。

　　

在探索阿尔茨海默病（AD）发病机制的漫长征程中，科学家们逐渐意识到除了经典的淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白缠结外，脑血管病变可能也在推波助澜。特别是脑白质高信号（WMH）——这些在MRI上亮如星点的异常信号，虽常见于老年人，但它们与AD特征性脑区损伤的关系始终迷雾重重。更关键的是，WMH究竟是通过全局性破坏（GB-WMH）还是特定神经通路中的局灶性损伤（FB-WMH）来加速 neurodegeneration，这个问题直接关系到干预策略的精准制定。

来自德国波鸿大学（University of Bochum）的Riccardo Leone和Xenia Kobeleva团队在《Neurobiology of Aging》发表的研究，犹如在迷雾中点亮了探照灯。他们利用阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）数据库的551例横断面和125例纵向数据，采用PET评估区域Aβ和tau积累，通过FreeSurfer软件量化皮层厚度，并创新性地将WMH分为脑室周围和深部两类。研究特别关注了AD颞叶特征区（包括内嗅皮层、梭状回及颞下、中回），这些区域恰似AD攻击大脑的"滩头阵地"。

关键技术方法包括：1）基于ADNI队列的神经影像数据分析；2）18F-flortaucipir PET和淀粉样蛋白PET量化病理负荷；3）结构MRI的WMH体积分割；4）连接组学方法追踪WMH与特征区的白质连接。

【Background】

研究团队首先揭示了AD颞叶特征区皮层变薄的特殊意义——这些区域像煤矿中的金丝雀，最早对AD病理作出反应。既往研究虽发现WMH与皮层变薄相关，但始终无法厘清其与Aβ/tau的交互关系。

【Methods】

通过严格排除血管性痴呆患者（Hachinski评分>4），团队确保观察到的是WMH本身的效应。他们创造性地提出"连接特异性假说"——特定白质束中的WMH（FB-WMH）应对下游皮层产生更强破坏，这一假设将通过连接组学验证。

【Results】

数据呈现令人惊讶的发现：全局WMH负荷（尤其是脑室周围型）与颞叶特征区变薄显著相关，且在淀粉样蛋白阳性组中，这种关联强度翻倍——例如内嗅皮层厚度每增加1mL WMH就减少0.12mm。但颠覆预期的是，FB-WMH并未显示出超越GB-WMH的特异性破坏，暗示脑血管病变可能通过全身性机制（如血脑屏障破坏）而非特定通路损伤发挥作用。

【Discussion】

这项研究首次明确WMH是独立于Aβ/tau的AD协同病理因素，其效应量相当于tau蛋白的1/3。特别值得注意的是，脑室周围WMH的突出作用支持"脑脊液清除障碍假说"——这些区域恰是脑内垃圾清除系统glymphatic pathway的关键通道。

结论部分振聋发聩：WMH相关的脑血管病变在AD早期阶段就与tau蛋白"狼狈为奸"，共同加速颞叶特征区 neurodegeneration。这一发现为AD防治开辟了新思路——通过控制高血压、糖尿病等血管危险因素，可能为大脑赢得对抗AD的关键时间。正如作者所言："在AD治疗药物屡屡折戟的今天，改善脑血管健康或许是我们手中最现实的武器。"