慢性应激与细胞生成缺失破坏海马神经元连接性：氟西汀通过性别特异性效应恢复功能

推荐：研究人员针对慢性应激(uCMS)和细胞生成缺失对海马成年新生神经元(hABNs)连接性的影响展开研究，通过GFAP-Tk转基因大鼠模型和病毒介导的逆向追踪技术，发现两者均显著损害海马内外连接，且女性更易受损。氟西汀(Flx)可部分恢复连接性，为抑郁症的神经可塑性机制和性别差异治疗提供新见解。

　　

海马体作为大脑的记忆和情绪调节中枢，其功能高度依赖成年神经发生(adult neurogenesis)过程。然而，慢性压力会显著抑制这一过程，导致抑郁症等精神疾病的发生。尽管抗抑郁药如氟西汀(Flx)能促进神经发生，但压力如何影响新生神经元(hABNs)与成熟神经元的连接性，以及药物作用的性别差异机制，仍是未解之谜。

为解决这些问题，葡萄牙米尼奥大学生命与健康科学研究所(ICVS)的研究团队在《Neurobiology of Stress》发表重要成果。他们创新性地结合GFAP-Tk转基因大鼠模型（通过更昔洛韦GCV选择性消除神经前体细胞）和不可预测慢性温和应激(uCMS)模型，采用病毒介导的逆向单突触追踪技术（AAV-CAG-Cre-GFP+/RABV-mCherry+系统），首次系统揭示了细胞生成障碍对海马神经环路的重构作用。研究还纳入性别变量，并评估了氟西汀的修复效应。关键技术包括：1) 在GFAP-Tk大鼠中实现时间可控的神经发生消除；2) 通过uCMS建立抑郁样行为表型；3) 病毒标记成熟神经元和hABNs进行全脑连接组分析；4) 使用QUINT工作流程进行3D突触重建。

主要结果分为三部分：

1. 细胞生成缺失和慢性应激破坏海马成熟神经元连接性

   在GFAP-Tk模型中，CA1和CA3区的连接性分别降低42%和38%，杏仁核区域连接减少67%。uCMS则导致齿状回(DG)输入显著下降，但意外发现丘脑乳头体上核(SUM)连接增强，提示应激可能激活补偿性通路。

2. 慢性应激对hABNs连接的影响存在性别差异

   女性uCMS组在CA1、DG和杏仁核的连接损失比男性更显著（DG区降低达55% vs 男性18%），全脑连接性分析显示男性下降21.3%而女性仅呈趋势，这与女性更高的应激敏感性相符。

3. 氟西汀特异性修复男性DG区连接

   Flx处理使uCMS雄性大鼠DG连接性恢复至对照水平（p=0.0205），但对雌性效果不显著。对照组用药反而轻微抑制连接，提示药物作用具有"损伤依赖性"。

这项研究首次阐明：1) 细胞生成缺失会重塑而非简单削弱海马连接网络；2) SUM-DG通路的异常增强可能是应激相关记忆过巩固的神经基础；3) 女性hABNs对压力更敏感，但药物反应较弱，为临床疗效性别差异提供机制解释。通过揭示Flx通过修复DG局部环路而非全局连接发挥疗效，为开发靶向神经可塑性的抗抑郁策略指明新方向。