综述：倾听线粒体的呼唤：解析其在感音神经性耳聋中的作用

这篇综述系统阐述了线粒体功能障碍在感音神经性耳聋（SNHL）中的核心作用，揭示了氧化应激（ROS）、线粒体DNA（mtDNA）突变、炎症和线粒体自噬等关键机制，并探讨了靶向线粒体的抗氧化剂（如MitoQ）、基因编辑（如CRISPR/Cas9）和纳米技术等治疗策略，为SNHL的精准干预提供了新思路。

　　

线粒体在感音神经性耳聋中的分布与特性

线粒体密集分布于内耳关键结构中，包括耳蜗外毛细胞（OHCs）的皮下区域、前庭毛细胞顶端以及螺旋神经节神经元（SGNs）。这些区域的线粒体形态多样，通过高效产生ATP支持听觉传导的高能耗需求。例如，耳蜗毛细胞皮下区域的线粒体与机械转导通道紧密相邻，其Ca²⁺缓冲能力对维持细胞稳态至关重要。

线粒体功能障碍与听力损失的关联

ROS的生成与耳蜗损伤

线粒体是活性氧（ROS）的主要来源，过度产生的ROS会破坏线粒体膜电位（MMP），导致毛细胞凋亡。研究表明，噪声暴露或耳毒性药物（如顺铂）可显著增加耳蜗基底转的髓过氧化物酶（MPO）表达，使该区域更易受ROS损伤。

炎症与凋亡的调控

线粒体通过Toll样受体4（Tlr4）介导的炎症反应参与噪声性耳聋（NIHL）。凋亡的关键因子AIF（凋亡诱导因子）在Ca²⁺超载时从线粒体释放至细胞核，触发毛细胞死亡。BCL-2家族蛋白的年龄相关性表达下降进一步加速了老年性耳聋（ARHL）的进程。

线粒体相关基因的作用

mtDNA突变

1555 A>G和1494C>T等mtDNA突变通过干扰12S rRNA结构，增加氨基糖苷类药物的耳毒性。大片段缺失（如7472insC）则直接损害氧化磷酸化功能。

核基因调控

核基因MTO1、TFB1M等通过调控线粒体tRNA修饰影响听力。例如，TFB1M过表达会引发12S rRNA过度甲基化，激活AMPK通路并导致毛细胞凋亡。

线粒体自噬的调控作用

Drp1介导的线粒体分裂和PINK1/Parkin通路驱动的自噬是清除损伤线粒体的关键机制。在老年小鼠中，Drp1表达下降会导致耳蜗毛细胞线粒体堆积，加速ARHL。

靶向线粒体的治疗进展

抗氧化剂与功能调节剂

MitoQ和SkQR1等线粒体靶向抗氧化剂可显著减轻顺铂和庆大霉素的耳毒性。天然化合物燕麦蒽酰胺-C（AVN-C）通过抑制NOX3和炎症因子发挥保护作用。

基因与纳米技术治疗

CRISPR/Cas9已成功修复TRMU G28T突变，改善iPSC来源毛细胞的ATP生成。纳米载体如铌碳（Nb₂C）模拟SOD/CAT酶活性，有效清除自由基并修复带状突触。

挑战与展望

当前疗法仍面临血-迷路屏障穿透效率低和长期安全性问题。未来需结合多组学分析和个体化用药策略，推动线粒体靶向治疗向临床转化。