24-羟基胆固醇（24-OHC）和CYP46A1过表达通过抑制tau蛋白过度磷酸化和寡聚化对抗阿尔茨海默病样tau病变

为解决阿尔茨海默病（AD）中tau蛋白病理沉积的难题，研究人员通过外源性24-OHC给药和CYP46A1基因过表达，在冈田酸（OKA）诱导的tau病变模型中，证实两者可显著抑制tau蛋白Thr231位点磷酸化及寡聚体形成，并保护神经元树突形态。该研究发表于《Neurobiology of Disease》，为靶向脑胆固醇代谢的AD治疗策略提供了新依据。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病（AD）的发病机制始终是科学家们攻坚的重点。其中，tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）与认知功能衰退密切相关。近年来，越来越多的证据表明，脑内胆固醇代谢紊乱与AD进程存在关联——神经元中过量的胆固醇主要通过CYP46A1酶转化为24-羟基胆固醇（24-OHC），而晚期AD患者脑内24-OHC水平显著降低。这种关键代谢物的缺失是否会加速tau病理？能否通过维持24-OHC水平来阻断tau病变的恶性循环？

来自瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）的研究团队在《Neurobiology of Disease》发表的重要成果给出了肯定答案。研究人员构建了两种干预模型：一是对野生型小鼠原代神经元进行24-OHC外源性处理，二是利用CYP46A1过表达转基因小鼠（CYP46Tg）的神经元。通过冈田酸（OKA）抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）建立tau病变细胞模型后，发现24-OHC和CYP46A1过表达均可显著降低tau蛋白Thr231位点的磷酸化水平，减少毒性tau寡聚体积累，并保护神经元树突分支的完整性。

研究主要采用原代神经元培养、气相色谱-质谱联用（GC-MS）定量24-OHC、Western blotting检测磷酸化tau及激酶表达、免疫荧光标记tau寡聚体（T22抗体）、三维树突形态重建（Sholl分析）等技术。

关键发现：

1. 24-OHC水平调控：GC-MS证实CYP46Tg神经元内24-OHC含量是野生型的2倍，而外源性24-OHC处理可使神经元内水平提升9.5倍。

2. tau磷酸化抑制：AT180抗体检测显示，24-OHC预处理使OKA诱导的tau-Thr231磷酸化降低66%，CYP46A1过表达神经元中该效应更显著。

3. tau寡聚体清除：免疫荧光显示24-OHC使T22阳性tau寡聚体减少35%，CYP46Tg神经元中寡聚体积累仅为野生型对照的54%。

4. 神经元形态保护：三维重建证实24-OHC处理维持了树突分支复杂度（p<0.05），CYP46Tg神经元树突长度比野生型长1.6倍。

5. 分子机制探索：PP2A活性测定发现CYP46A1过表达可部分抵消OKA对PP2A的抑制，但ERK1/2、GSK3β等激酶通路未显示明确调控关系。

这项研究开创性地揭示了24-OHC/CYP46A1系统对tau病理的双重保护机制：既通过减少异常磷酸化阻断tau病变起始，又通过抑制寡聚体形成阻止病理扩散。特别值得注意的是，CYP46A1过表达仅需使24-OHC水平翻倍即可产生显著效应，这为开发低剂量靶向药物提供了可能。研究人员在讨论中指出，24-OHC可能通过激活SIRT1（沉默调节蛋白1）依赖的蛋白降解通路促进tau清除，但其精确分子机制仍需进一步解析。

该成果的临床转化前景广阔：一方面，已有抗HIV药物依非韦伦（Efavirenz）可作为CYP46A1激活剂进行老药新用探索；另一方面，开发24-OHC的脑靶向递送系统也成为潜在治疗方向。正如作者强调的，在AD进展中维持脑内24-OHC水平，可能是阻止tau病理级联反应的关键"制动策略"。这项研究不仅深化了对胆固醇代谢与tau病变关联的认知，更为AD的疾病修饰治疗开辟了新路径。