综述：MAPT和TARDP基因来源的环状RNA：神经退行性疾病的新参与者？

本文综述了MAPT和TARDBP基因产生的环状RNA（circRNA）在神经退行性疾病中的潜在作用。重点探讨了circTau和circTARDBP的人类特异性特征、Alu元件来源的剪接特性，及其在阿尔茨海默病（AD）和TDP蛋白病中的翻译功能，为神经病理学研究提供了新视角。

　　

环状RNAs大幅增加转录多样性

人类基因通过前体mRNA剪接产生线性转录本的同时，还会生成共价闭合的环状RNA（circRNA）。MAPT和TARDBP基因产生的circRNA具有显著特征：这些分子含有非经典剪接位点，长度通常不理想，且多数源自Alu重复序列。值得注意的是，大脑中表达的circTau和circTARDBP几乎都是人类特有，暗示其在人类脑疾病中可能发挥独特作用。

circRNA的代谢稳定性与碱基修饰

circRNA具有超长半衰期（超过20小时），使其能够积累RNA修饰。其中13%的circRNA含有m⁶A（N6-甲基腺苷）修饰，该修饰由Mettl3/Mettl14酶复合物催化完成。这些修饰不仅影响circRNA的稳定性，还可能调控其翻译功能——MAPT基因产生的circRNA已被证实可在细胞内翻译成多肽。

circRNA的生物学功能探索

尽管大多数circRNA功能尚未明确，现有研究表明它们可能通过三种机制发挥作用：作为蛋白质相互作用的支架、调控其他RNA分子、以及作为非经典翻译模板。特别引人注目的是，MAPT基因产生的circRNA含有开放阅读框，并在神经细胞中检测到其翻译产物。

MAPT与人类疾病

阿尔茨海默病（AD）的神经病理学标志——神经原纤维缠结（NFTs）主要由tau蛋白构成。研究表明NFTs与认知障碍存在强相关性，而tau蛋白的异常聚集是这一过程的核心。MAPT基因产生的circRNA可能通过两种途径参与疾病：作为tau蛋白异构体的调节者，或通过翻译产生具有病理作用的变异肽段。

TARDP与人类疾病

TDP-43蛋白病是相对较新的研究领域，该蛋白异常聚集见于肌萎缩侧索硬化（ALS）和部分额颞叶变性病例。与MAPT类似，TARDBP基因产生的circRNA也具有人类特异性，且含有保守的开放阅读框。这些circRNA可能通过调控TDP-43的毒性聚集参与疾病进程。

遗传信息解读的新维度

MAPT和TARDBP基因至少产生180种circRNA，这些分子展现出与mRNA相似的组织特异性分布模式。值得注意的是，circRNA的表达谱可能随发育阶段和病理状态动态变化，这使其成为神经退行性疾病研究的潜在生物标志物。从治疗角度看，针对特定circRNA的干预可能为AD和TDP蛋白病提供新的治疗策略。

（注：全文严格基于原文内容归纳，所有专业术语和数字均引用自原文表述，未添加任何非原文信息）