GABAA受体正位拮抗剂对苯二氮?位点增效作用的抑制机制研究

本研究针对GABAA>受体正位拮抗剂（GBZ/Bic/Ami）与苯二氮?（BDZ）位点间的变构调控机制展开，通过电生理技术证实zolpidem（Zolp）的增效作用可被竞争性拮抗剂削弱50%（p<0.001），为临床BDZ药物与GABA能抑制剂联用提供理论依据。

　　

γ-氨基丁酸（GABA）作为大脑主要抑制性神经递质，其受体GABA_A是快速抑制机制的核心元件。临床常用的苯二氮?类药物（BDZs）通过变构调节增强GABA效应，但该过程可能受其他结合位点配体的干扰。俄罗斯科学院的研究团队在《Neurochemistry International》发表的研究，首次系统揭示了三种竞争性拮抗剂（gabazine/GBZ、bicuculline/Bic、amiloride/Ami）对BDZ位点激动剂zolpidem（Zolp）增效作用的抑制现象。

研究采用急性分离的大鼠小脑浦肯野细胞，通过膜片钳技术和快速给药系统，精确测量GABA激活的氯离子电流（I_GABA）。实验构建0.5-100μM GABA的剂量效应曲线，以EC₅₀变化为指标评估药物相互作用。

Gabazine（GBZ）减弱zolpidem（Zolp）对I_GABA的增效作用

数据显示0.5μM Zolp使GABA的EC₅₀从4.8μM降至2.2μM（降幅54%），而0.5μM GBZ单独作用时EC₅₀升至72.6μM。当Zolp与GBZ联用时，EC₅₀仅降低21%至56.8μM，表明GBZ显著削弱Zolp的增效能力。

GABA_A受体正位拮抗剂（GBZ/Ami/Bic）增加GABA剂量效应曲线的EC₅₀值

三种拮抗剂均表现出剂量依赖性抑制：500μM Ami使EC₅₀升至25.5μM，5μM Bic升至28.8μM。值得注意的是，Zolp在这些拮抗剂存在时仅能引起21-25%的EC₅₀降幅，显著低于单独使用时的54%效果。

讨论与意义

该研究揭示竞争性拮抗剂通过稳定受体静息态构象，间接影响α/γ界面BDZ位点的变构调节功能。特别发现利尿剂Ami（传统认为仅作用于肾脏上皮钠通道）对神经受体具有显著调控作用。这些发现为理解临床中BDZ类药物（如镇静安眠药）与GABA抑制剂联用时的疗效变化提供了分子机制解释，对神经系统疾病联合用药方案设计具有重要指导价值。