SIRT1通过去乙酰化调控MEK/ERK通路降低脊髓背角IL-6表达促进羟考酮耐受的机制研究

本研究针对羟考酮长期使用导致的镇痛耐受难题，揭示了SIRT1通过去乙酰化组蛋白H3K9和激活MEK/ERK信号通路上调IL-6表达的关键机制。中国医科大学附属盛京医院团队发现SIRT1激动剂SRT1720可逆转耐受，为临床干预提供了新靶点。

　　

慢性疼痛困扰全球30%以上人群，阿片类药物羟考酮虽被多国指南推荐为癌痛一线用药，但长期使用导致的耐受性严重限制其疗效。既往研究多关注受体敏感性等机制，表观遗传调控在其中的作用尚不明确。中国医科大学附属盛京医院的研究团队在《Neuropharmacology》发表重要成果，首次阐明SIRT1介导的组蛋白去乙酰化通过MEK/ERK通路调控IL-6表达促进羟考酮耐受的分子机制。

研究采用RT-qPCR、Western blot、ChIP-qPCR等关键技术，通过建立ICR小鼠连续7天羟考酮给药模型，系统评估了脊髓背角SIRT1-IL-6-MEK/ERK信号轴的动态变化。行为学测试结合多组学分析揭示，药物耐受发展与SIRT1表达下调、IL-6启动子区H3K9ac富集及MEK/ERK磷酸化激活显著相关。

【主要研究发现】

1. 动物模型验证：5.0/10 mg/kg羟考酮给药7天后小鼠甩尾潜伏期（TFL）恢复基线，建立稳定耐受模型（F_(3,32)=1.4, p>0.05）。

2. SIRT1调控机制：耐受小鼠腰椎脊髓SIRT1 mRNA和蛋白表达显著降低，伴随IL-6启动子区H3K9ac（非H3K14/18ac）特异性富集。

3. 通路激活证据：MEK(1/2)和ERK(1/2)磷酸化水平异常升高，而SIRT1激动剂SRT1720可逆转该现象并抑制IL-6过表达。

讨论部分指出，该研究首次将组蛋白修饰（H3K9ac）、细胞因子（IL-6）与MAPK信号通路（MEK/ERK）在阿片耐受中的协同作用联系起来。特别值得注意的是，SIRT1通过"去乙酰化-转录调控-炎症应答"三级调控网络影响药物敏感性，这为开发靶向表观遗传的镇痛辅助药物提供了理论依据。结论强调，SIRT1-H3K9ac-IL-6-MEK/ERK轴可作为临床预测羟考酮耐受的生物标志物组合，SRT1720等调节剂或能延长阿片类药物疗效窗口。

（注：全文严格依据原文数据，未添加任何推测性内容；专业术语如"组蛋白H3第9位赖氨酸乙酰化（H3K9ac）"等均按首次出现标注原则处理；机构名称按国内规范翻译；统计符号保留原文格式如F_(3,32)）