c-Abl与GPx1双向调控通过ERK1/2-DRP1介导线粒体动态影响CA1神经元氧化应激存活机制研究

本研究揭示了c-Abl与GPx1在氧化应激下的双向调控机制，通过ERK1/2-DRP1信号通路调控线粒体动态平衡，为癫痫等神经退行性疾病的治疗提供新靶点。研究人员采用BSO诱导氧化应激和癫痫持续状态（SE）模型，结合药理学干预和基因敲除技术，发现c-Abl过度激活会破坏GPx1-ERK1/2-DRP1通路，导致CA1神经元线粒体过度融合和死亡。该成果发表于《Neuropharmacology》，为神经保护策略开发奠定理论基础。

　　

在神经科学领域，线粒体动态平衡（融合与分裂）的失调已被证实与阿尔茨海默病、癫痫等多种神经系统疾病密切相关。当神经元遭遇氧化应激时，过度产生的活性氧（ROS）会破坏线粒体形态和功能，进而触发细胞死亡程序。然而，这一过程中关键调控分子的相互作用网络仍存在大量未知。特别是在癫痫持续状态（SE）后，海马CA1区神经元为何易受损伤？GPx1（谷胱甘肽过氧化物酶-1）与c-Abl（Abelson酪氨酸激酶）这两个看似不相关的分子如何共同调控线粒体命运？这些问题成为解开神经退行性变机制的重要钥匙。

韩国翰林大学（Hallym University）的研究团队在《Neuropharmacology》发表的最新研究，通过建立L-丁硫氨酸亚砜亚胺（BSO）诱导的氧化应激模型和匹鲁卡品癫痫模型，结合免疫印迹、免疫组织化学、线粒体形态定量分析和基因沉默等技术，系统阐明了c-Abl与GPx1的互作机制及其对ERK1/2-DRP1信号通路的调控作用。

主要技术方法

研究采用成年雄性SD大鼠，通过侧脑室注射BSO建立急性氧化应激模型，腹腔注射匹鲁卡品诱导癫痫持续状态。使用伊马替尼（imatinib）抑制c-Abl、U0126抑制ERK1/2、N-乙酰半胱氨酸（NAC）清除ROS，并通过shRNA敲低GPx1表达。采用Western blot检测蛋白表达与磷酸化水平，透射电镜观察线粒体超微结构，FluoGold标记进行神经元存活定量分析。

研究结果

BSO诱导的c-Abl激活与GPx1上调无关

在生理状态下，BSO处理显著增强CA1区c-Abl Y²⁴⁵位点磷酸化（p<0.05），同时引起ERK1/2活化和GPx1表达上调。值得注意的是，伊马替尼虽能抑制c-Abl磷酸化，却进一步增强了ERK1/2活性，提示c-Abl对ERK1/2具有基础性抑制作用。

GPx1敲除改变氧化应激响应模式

当GPx1被敲除后，BSO引发的c-Abl Y²⁴⁵磷酸化异常增强，而ERK1/2活性反而下降。这种"跷跷板效应"首次揭示GPx1是维持c-Abl-ERK1/2平衡的关键缓冲器。

线粒体分裂的调控机制

BSO通过增加DRP1（动力相关蛋白1）表达及其S⁶¹⁶磷酸化促进线粒体分裂，该效应可被U0126阻断。而伊马替尼竟意外增强分裂表型，说明c-Abl抑制可能通过解除对GPx1-ERK1/2通路的压制发挥作用。

癫痫模型中的病理改变

SE后CA1神经元出现c-Abl持续激活、GPx1表达下降和ERK1/2活性抑制的三重打击，伴随线粒体异常伸长。伊马替尼和NAC能有效逆转这些变化并减少神经元死亡，而GPx1敲除则加剧神经退行性变。

结论与意义

该研究首次绘制出"c-Abl-GPx1-ERK1/2-DRP1"调控轴在氧化应激下的作用图谱：在生理状态下，GPx1通过抑制c-Abl维持ERK1/2-DRP1介导的线粒体动态平衡；而在SE等病理状态下，c-Abl过度激活打破这种平衡，导致GPx1表达下降、ERK1/2失活和线粒体功能崩溃。这一发现不仅解释了CA1神经元在癫痫中的选择性脆弱性，更为开发以c-Abl为靶点的神经保护药物（如伊马替尼的适应症拓展）提供了理论依据。未来研究可进一步探索该通路在其它神经退行性疾病中的普适性机制。