GHSR信号通路通过PVN神经元调控雌性小鼠急性社交应激反应的机制研究

本研究针对传统应激模型仅适用于雄性的局限，采用非歧视性社交挫败(NDSD)范式，首次系统探究了生长激素促分泌素受体(GHSR)敲除对雌雄小鼠急性应激反应的影响。研究发现GHSR缺失会增强雌鼠下丘脑室旁核(PVN)神经元激活，且该效应在雌激素水平较低的发情周期阶段更为显著，揭示了GHSR通过雌激素依赖性机制调控雌性应激反应的新机制。

　　

在神经内分泌研究领域，性别差异一直是个被忽视的"灰姑娘"。传统应激模型如社交挫败实验存在明显性别偏见——雄性小鼠通过打斗建立等级关系的行为范式，使得相关研究结论难以推广到雌性。这种性别失衡导致我们对女性高发的应激相关疾病（如抑郁症、焦虑症）机制认知存在巨大空白。更棘手的是，作为应激反应关键调节因子的胃饥饿素(ghrelin)，其受体GHSR在雌性应激调控中的作用仍是未解之谜。

加拿大卡尔顿大学(Carleton University)的研究团队突破传统范式限制，采用创新的非歧视性社交挫败(NDSD)模型，首次系统揭示了GHSR信号在调控雌性急性应激反应中的独特作用。这项发表在《Neuroscience》的研究发现，GHSR缺失会特异性增强雌鼠下丘脑室旁核(PVN)神经元激活，且该效应与雌激素水平呈负相关，为理解女性应激敏感性提供了新的神经内分泌机制解释。

研究采用四项关键技术：1）非歧视性社交挫败(NDSD)行为范式，同步观察CD-1攻击鼠对雌雄实验鼠的攻击行为；2）酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆皮质酮、活性ghrelin和LEAP-2水平；3）阴道涂片细胞学分析确定雌鼠发情周期阶段；4）cFos免疫组化定量分析PVN、弓状核(ARC)和杏仁核等脑区神经元激活。

研究结果部分呈现三大发现：

《Males received more aggressive attacks than females during acute NDSD, but most interactions involved aggression toward males and females》

行为分析显示攻击鼠对雄性实验鼠的攻击次数占比71.77%，但65.71%的交互同时包含对雌雄鼠的攻击行为，证实NDSD能有效诱导雌性应激。

《NDSD leads to changes in stress and metabolism-related plasma hormones》

ELISA检测发现应激组雌雄鼠血浆皮质酮和ghrelin水平显著升高，而ghrelin拮抗剂LEAP-2水平降低，首次揭示社交应激会打破ghrelin/LEAP-2平衡。

《NDSD stress increases cFos expression in the PVN of GHSR KO female mice during the post-ovulatory phase of the estrous cycle》

cFos染色显示GHSR敲除雌鼠在排卵后期（低雌激素阶段）PVN激活显著强于野生型，提示GHSR通过雌激素依赖性机制抑制PVN过度激活。

讨论部分指出，该研究首次阐明GHSR信号通过PVN神经元调控雌性急性应激反应的"刹车"机制：1）GHSR缺失导致PVN过度激活的现象仅出现在雌鼠，且与雌激素水平负相关；2）ghrelin/LEAP-2平衡打破可能是应激诱导代谢重组的关键；3）NDSD模型有效克服传统范式的性别限制。这些发现为理解女性高发应激障碍的神经内分泌机制提供了新视角，特别是指明GHSR-雌激素交互作用可能是开发性别特异性抗应激药物的潜在靶点。