微胶质细胞-神经元互作在阿尔茨海默病中的分子机制及治疗靶点研究

本研究聚焦阿尔茨海默病（AD）中微胶质细胞与神经元动态互作的分子机制，系统阐述了神经递质传递、突触修剪、细胞外囊泡信号等关键通路失调如何驱动Aβ沉积、tau病理和神经炎症。研究人员通过整合时空组学与活体成像技术，提出靶向TREM2、补体级联等互作节点的治疗策略，为开发AD疾病修饰疗法提供了新方向。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球第七大死因，预计2050年患者数量将突破1.5亿，但现有药物仅能缓解症状而无法阻断疾病进程。这一困境的核心在于对AD复杂病理机制的认知不足——尽管Aβ斑块和神经原纤维缠结（NFTs）已被确认为典型病理特征，但近年研究发现，中枢神经系统（CNS）中微胶质细胞（microglia）与神经元的异常互作才是推动神经退行性病变的关键驱动力。

中国国家自然科学基金资助项目团队通过系统分析发现，微胶质细胞作为CNS的免疫哨兵，与神经元形成包括神经递质传递、突触修剪（synaptic pruning）、信号分子分泌和直接膜接触在内的多维互作网络。在AD病理条件下，胆碱能系统功能障碍会诱发微胶质细胞过度活化并产生氧化应激；异常补体介导的突触消除加速记忆衰退；而神经元释放的病理细胞外囊泡（extracellular vesicles）则成为神经炎症的传播载体。这些发现揭示了AD进程中从神经保护转向神经毒性的关键转折点。

研究采用高分辨率时空转录组学结合双光子活体成像技术，动态追踪了AD模型中小胶质细胞-神经元互作的时空特征。通过靶向调控TREM2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2）受体信号、选择性抑制补体级联反应（complement cascade）以及调节炎症小体（inflammasome）活性等实验手段，证实干预互作节点可显著延缓神经退行性病变。

主要研究发现包括：

1. 神经递质传递失衡：谷氨酸（Glu）通过激活微胶质细胞AMPA型受体诱导钙内流，加剧神经炎症；而乙酰胆碱（ACh）信号缺失会促进小胶质细胞向促炎表型转化。

2. 突触修剪异常：补体C1q-C3通路介导的过度突触消除直接导致记忆相关神经环路破坏，这为靶向补体调控提供了理论依据。

3. 细胞外囊泡介导的病理传播：神经元源性tau蛋白通过外泌体被小胶质细胞摄取后，触发NLRP3炎症小体活化形成正反馈循环。

该研究创新性提出"神经-免疫对话"的动态平衡理论，强调AD治疗需针对疾病不同阶段采取差异化干预策略。例如早期激活TREM2可增强Aβ清除能力，而进展期则需抑制补体C3aR以保护突触完整性。这些发现为开发具有时空特异性的AD治疗药物奠定了分子基础，相关成果发表在《Neuroscience》期刊。

研究同时指出未来方向：需建立人类iPSC衍生的3D类器官模型，结合单细胞时空组学技术解析AD不同发展阶段细胞互作网络的演化规律。这种多组学整合策略将有助于识别从代偿性保护转向病理性损伤的临界点，为临床干预提供精准时间窗口。