中脑导水管周围灰质向延髓投射神经元在主动与被动防御行为中的功能分析

本研究通过光遗传学技术解析了l/vlPAG-Mc通路在不同刺激强度下对防御行为的调控机制，发现高强度激活诱导逃避行为并伴随负性情绪，低强度激活则引发僵直反应，为理解恐惧相关精神疾病的神经环路基础提供了新见解。

　　

恐惧反应是动物生存的关键能力，但过度防御行为会导致焦虑症、创伤后应激障碍等精神疾病。目前已知外侧/腹外侧中脑导水管周围灰质(l/vlPAG)的兴奋性神经元能通过投射到延髓巨细胞核(Mc)调控冻结行为，但该通路是否参与不同强度威胁诱发的主动/被动防御行为选择尚不明确。更关键的是，这种神经活动是否伴随情绪效价变化也未有定论。

北海道大学和熊本大学的研究团队在《Neuroscience Research》发表研究，通过光纤光度术和双强度光遗传学操控，首次揭示了Mc投射l/vlPAG神经元在防御行为中的强度依赖性功能分化。研究人员采用逆向病毒标记结合GCaMP8m钙成像技术，发现该神经元群对0.08-0.8mA足底电击均产生显著激活。通过精确控制光刺激强度（高强度：3.5mW/20Hz；低强度：0.3mW持续），结合开放场、实时位置厌恶(RTPA)和条件性位置厌恶(CPA)等行为范式，系统评估了行为输出与情绪效价变化。

3.1 Mc-projecting l/vlPAG神经元对厌恶刺激的响应

光纤记录显示，所有强度电击均能激活Mc投射神经元，但激活幅度无显著差异，提示该通路可能参与多种威胁强度的检测而非强度编码。

3.2 高强度刺激诱导主动防御行为

20Hz高频刺激引发跳跃、后退等逃避行为，且在刺激停止后出现持续冻结，RTPA证实这种激活具有显著厌恶效价。值得注意的是，逃避行为仅出现在光刺激期，而冻结行为在后续OFF期才显现，提示可能存在神经可塑性或情绪状态延续效应。

3.3 低强度刺激引发被动防御行为

0.3mW持续光刺激特异性增加冻结时间，但不诱发逃避反应。CPA测试排除了位置偏好的可能性，证实冻结行为不伴随情绪效价变化。

3.6 神经激活模式差异

c-Fos染色揭示高强度刺激显著增加l/vlPAG神经元激活，而低强度刺激未改变激活水平，暗示不同强度可能招募不同神经亚群：高强度或激活Chx10阳性神经元介导逃避，低强度或通过基础突触输入诱发冻结。

这项研究创新性地证明l/vlPAG-Mc通路具有刺激强度依赖的双模调控功能：高强度激活通过特定神经亚群驱动主动防御并产生负性情绪，低强度激活则介导纯运动抑制性冻结。该发现为理解防御行为决策的神经机制提供了新视角，特别是为焦虑障碍中过度活跃防御反应的环路机制提供了潜在解释。研究采用的逆向标记结合双强度操控策略，为后续细分神经功能亚群研究建立了方法学范式。未来通过特异性标记Chx10或CCK神经元亚群，有望进一步解析防御行为选择的精确神经编码机制。