综述：通过规范性模型量化脑部疾病个体风险的承诺

这篇综述深入探讨了硫化氢（H2S）及其代谢通路在衰老相关脑部疾病（如神经退行性疾病和胶质母细胞瘤）中的关键作用，重点分析了饮食限制（DR）、铁代谢与硫醇氧化还原稳态的相互作用，为通过营养干预调控内源性H2S水平以延长健康寿命（healthspan）提供了新视角。

　　

引言

全球人口老龄化趋势凸显了健康寿命（healthspan）延长的重要性。衰老伴随的氧化应激和硫醇保护机制衰退，导致大分子损伤和组织功能衰竭，尤其在脑部表现显著。传统抗氧化剂治疗的局限性促使研究者转向内源性硫化氢（H₂S）——一种具有神经保护和肿瘤抑制潜力的气体信号分子。

硫化氢的产生与信号调控

H₂S主要通过三种酶催化生成：胱硫醚β-合成酶（CBS）、胱硫醚γ-裂解酶（CGL/CSE）和3-巯基丙酮酸硫转移酶（3-MST）。衰老过程中，脑组织H₂S水平显著下降，而饮食限制（DR）可上调肝脏CGL表达，通过蛋白质硫巯基化（persulfidation）发挥系统性保护作用。非酶促途径中，铁和维生素B₆可催化半胱氨酸分解产生H₂S，这一过程在铁过载疾病中可能失控。

营养干预与神经保护

• 饮食限制：热量限制（CR）和间歇性禁食（IF）通过增强H₂S信号，改善海马神经发生和突触可塑性，对抗阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的病理进程。

• 硫营养素：大蒜中的DADS/DATS等含硫化合物可提升循环H₂S水平，而维生素B₆、B₁₂和牛磺酸等微量营养素通过调节转硫途径支持H₂S合成。

胶质母细胞瘤中的铁-硫悖论

胶质母细胞瘤（GBM）患者肿瘤组织中H₂S生成酶表达降低，而高脂饮食（HFD）会进一步抑制H₂S的肿瘤抑制作用。有趣的是，外源性H₂S供体（如NaHS）可逆转HFD诱导的肿瘤干细胞特性，但某些模型显示CGL促肿瘤侵袭的"双刃剑"效应，提示需精准调控线粒体硫化醌氧化还原酶（SQOR）活性。

铁-硫化学的病理关联

脑部铁积累通过芬顿反应催化活性氧（ROS）生成，而H₂S通过以下机制对抗损伤：

1. 维持谷胱甘肽（GSH）稳态

2. 抑制NF-κB炎症通路

3. 通过硫巯基化保护关键酶（如parkin）

   铁过载疾病（如血色素沉着症）中，非转铁蛋白结合铁（NTBI）加剧氧化应激，而H₂S可通过上调铁调素（hepcidin）改善铁代谢紊乱。

治疗策略展望

• 靶向干预：铁螯合剂（如去铁胺）与硫供体联用

• 微生物调控：利用产H₂S的肠道菌群

• 时序治疗：结合放疗/化疗的H₂S增敏方案

结语

解开H₂S在衰老中的"剂量-效应"之谜，将为脑疾病防治提供突破性策略。未来研究需聚焦组织特异性代谢网络，平衡硫醇氧化还原的"阴阳"动态，真正实现健康衰老的承诺。