综述：挑战二元关系作为儿童社会认知研究中的默认模式

这篇综述深入探讨了硫化氢(H2S)在衰老相关神经系统疾病中的关键作用，系统阐述了饮食限制(DR)、铁代谢与H2S信号通路的交互机制。文章创新性地提出通过调控内源性H2S生成酶(CBS/CSE/3-MST)和蛋白硫巯基化(persulfidation)来干预神经退行性疾病和胶质母细胞瘤(GBM)，为延缓衰老相关脑功能衰退提供了新的治疗靶点。

　　

营养调控的硫化氢生成与信号传导

作为新兴的衰老科学(geroscience)干预靶点，硫化氢(H₂S)通过三种主要酶系产生：胱硫醚γ-裂解酶(CGL/CSE)、胱硫醚β-合成酶(CBS)和3-巯基丙酮酸硫转移酶(3-MST)。肝脏中CGL表达被证实是多种延寿干预的共同特征，包括热量限制(CR)、间歇性禁食(IF)和蛋氨酸限制(MetR)。值得注意的是，H₂S通过蛋白硫巯基化发挥神经保护作用，这种翻译后修饰可保护活性巯基免受不可逆氧化损伤。

神经退行性疾病中的饮食限制与硫化氢

阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)患者脑组织均显示H₂S生成减少。饮食干预通过上调CGL表达增强肝脏H₂S生成，进而提高脑组织蛋白硫巯基化水平。大蒜中的有机硫化合物DATS/DADS可作为H₂S供体，而含硫营养素(维生素B₆/B₁₂、牛磺酸)可能通过促进内源性H₂S合成发挥神经保护作用。

胶质母细胞瘤中的饮食与硫化氢

临床数据显示GBM患者肿瘤组织中CBS和MPST mRNA表达降低。高脂饮食(HFD)通过抑制H₂S生成促进GBM进展，而直接给予硫化氢供体NaHS可逆转肿瘤干细胞特性。值得注意的是，H₂S通过调控IDO1酶活性改善肿瘤免疫微环境，但其促/抑癌作用存在组织特异性差异。

铁-硫相互作用的分子机制

铁催化非酶促H₂S生成的发现揭示了新的病理生理机制：在铁超载状态下(如血色素沉着症)，游离铁与维生素B₆协同催化半胱氨酸分解。铁硫簇(ISC)是线粒体电子传递链的关键组分，其生物合成需要铁和半胱氨酸硫原子的精确配位。而H₂S可通过抑制ACSL4酶和维持谷胱甘肽(GSH)水平来对抗铁死亡(ferroptosis)。

铁-硫失衡的病理影响

脑内铁积累通过芬顿反应产生活性氧(ROS)，促进α-突触核蛋白聚集。帕金森病患者中，硫巯基化修饰的parkin蛋白水平显著降低。在心血管系统，铁催化硫醇氧化导致内皮功能障碍，而铁螯合剂去铁胺可减轻氧化损伤。值得注意的是，衰老伴随非血红素铁在基底节区积累，与认知功能下降呈正相关。

治疗策略的创新方向

联合干预展现巨大潜力：铁螯合剂与硫醇抗氧化剂(NAC)联用可协同减轻氧化损伤；间歇性禁食通过上调hepcidin调节铁代谢；新型H₂S供体分子如GYY4137实现缓释效应。针对SQOR酶的调控可能成为平衡H₂S代谢的新靶点，而肠道菌群衍生的H₂S也为系统干预提供新思路。