综述：从进化视角看异中心主义

这篇综述系统探讨了二氧化硫（SO2）作为气体神经递质的双重角色：既是空气污染物，又是内源性心血管保护因子。文章聚焦SO2通过氧化应激、突触可塑性（SYP/PSD-95）和线粒体动力学（Mfn1/Drp1）等通路影响认知功能的分子机制，为神经退行性疾病（如AD）和脑缺血提供潜在治疗靶点。

　　

引言

二氧化硫（SO₂）长期被视为空气污染物，但近年研究发现其作为内源性气体神经递质的重要生理功能。心血管系统是SO₂的主要来源，它通过调控血管张力、心肌保护等途径参与多种病理生理过程。值得注意的是，SO₂与硫化氢（H₂S）、一氧化氮（NO）等气体信号分子存在交叉对话，形成复杂的调控网络。

内源性SO₂的生成主要通过L-半胱氨酸（L-Cys）的两条代谢途径：一是经胱硫醚-β-合成酶（CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）转化为H₂S后进一步氧化；二是通过半胱氨酸双加氧酶（CDO）和天冬氨酸氨基转移酶（AAT）途径直接生成。这些通路受饮食、表观遗传调控（如CDO基因甲基化）和疾病状态（如代谢综合征）动态调节。

SO₂在认知功能中的作用——临床前研究

衰老与认知衰退

动物实验显示，SO₂暴露（10 ppm）显著降低年轻大鼠海马区的主动回避学习能力，但中老年大鼠表现出抵抗性。这种年龄依赖性效应可能与钾通道电位变化有关。生化分析发现，SO₂普遍增加超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）水平，提示氧化应激是其神经毒性的关键机制。

突触可塑性损伤

长期暴露于SO₂（3.5-28 mg/m³）的大鼠表现出海马神经元结构异常，突触标志物突触素（SYP）和突触后密度蛋白95（PSD-95）表达下降。更值得注意的是，cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和细胞外信号调节激酶（ERK1/2）的磷酸化受到抑制，这些分子是神经存活和记忆巩固的核心调控因子。

与空气污染物的协同效应

当SO₂与PM2.5共暴露时，小鼠皮层出现tau蛋白异常磷酸化和β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积——阿尔茨海默病（AD）的两大病理特征。炎症因子（TNF-α、IL-6）水平升高与抗炎因子TGF-β1的减少形成"炎症风暴"，加速神经退行性变。线粒体动力学失衡（如Mfn2↓/Drp1↑）进一步导致细胞凋亡，在Morris水迷宫实验中表现为空间学习能力缺陷。

神经保护作用的另一面

在脑缺血/再灌注模型中，SO₂供体（NaHSO₃/Na₂SO₃）展现出剂量依赖性的保护效应：减少海马CA1区神经元死亡，改善被动回避记忆测试成绩。其机制涉及抗氧化系统（GSH、SOD）的激活和脂质过氧化（MDA）的抑制，这种"双相效应"提示SO₂在氧化还原平衡中的精确调控作用。

讨论

SO₂对认知功能的影响呈现典型的"钟形曲线"特征：环境暴露引发神经毒性，而内源性缺乏时补充则可能产生保护作用。现有证据表明，SO₂通过调控突触可塑性相关蛋白（Arc/CaMKIIα）、炎症网络和线粒体质量控制系统参与认知调控。然而，SO₂供体存在溶解度差、代谢不明等问题，未来研究需聚焦其药代动力学优化，特别是在衰老和神经退行性疾病模型中的精确剂量效应关系。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加任何非文献支持的内容）