一种基于质量平衡设计（QbD）的氯氮平给药方法：固体分散体与口服薄膜技术

《Next Research》：A QbD APPROACH TO CLOZAPINE DELIVERY: SOLID DISPERSION AND ORAL THIN FILM TECHNOLOGY

氯扎平三元固体分散体口腔薄膜可显著提高溶解度和生物利用度，通过Kolliphor P 407和Soluplus优化制剂结构，实现快速溶解（23秒）和高效药物释放（10分钟92.5%），避免首过代谢，适用于难治性精神分裂症。

　　

摘要

本研究旨在通过开发三元固体制剂（tSDs），并将其纳入速溶口服薄膜（OTFs）中，以提高难溶性抗精神病药物氯氮平的溶解度及其生物利用度，从而实现舌下给药。使用Kolliphor P 407和Soluplus配制的载药tSDs显著提高了药物在PBS（pH 6.8）和水中的溶解度。设计的舌下给药OTFs可以避免首过代谢，通过快速释放和吸收药物来确保即时治疗效果。采用因子法制备的含有选定tSD配方的口服薄膜具有快速崩解和高效释药的特点，综合评估了其溶解度增强、体外释放动力学和体外渗透性。优化后的薄膜配方在23秒内完成崩解，10分钟内释放了92.5%的药物，其中40%在30秒内释放，确保了快速的治疗效果。体外渗透研究表明，该薄膜的药物通量和渗透性是纯氯氮平的五倍，因此非常适合舌下给药。这种提高生物利用度、快速起效的配方填补了当前精神分裂症治疗方案的空白，尤其适用于吞咽困难或需要快速治疗效果的患者。

章节摘录

引言

精神障碍的治疗，特别是精神分裂症的治疗，往往依赖于抗精神病药物的效果。其中，氯氮平作为一种强有力的选择，尤其在精神分裂症的治疗中表现出色[1]。然而，由于其较低的口服生物利用度（27%至47%），氯氮平的临床应用受到了显著限制。这一限制主要归因于其在生理pH值下的低溶解度以及肝脏中的首过代谢。

材料

氯氮平的样品由Intas Pharmaceuticals Ltd.（艾哈迈达巴德）提供。Soluplus?（CAS号402932-23-4）、Kolliphor? P 407和Kolliphor? P 188（CAS号9003-11-6）以及Kollicoat? IR（CAS号96734-39-3）购自BASF India Limited（孟买）。PVP K 30和Cross Povidone则从Loba Chemicals（孟买）采购。所有使用的化学试剂均为实验室级。

氯氮平的处方前研究

通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、差示扫描量热法（DSC）、X射线衍射（XRD）和熔点测定等先进仪器技术，以及对氯氮平的感官特性分析，对其进行了鉴定和确认[9]。

氯氮平的处方前研究

感官特性分析显示，氯氮平无气味，呈黄色结晶粉末。使用数字熔点仪（Electronics India 935，印度）测得其熔点范围为183-184°C，与参考值一致。熔点也通过DSC（Mettler-Toledo，日本）得到了验证。测定温度范围为20至250°C。在184.96°C处出现的单一强吸热峰与

结论

氯氮平是一种非典型抗精神病药物，尽管疗效显著，但由于其亲脂性，在治疗抵抗性精神分裂症患者中由于首过效应导致口服生物利用度较低。本研究旨在通过开发载有氯氮平的三元固体制剂，并将其制成口服薄膜用于舌下给药，从而提高其在pH 6.8下的溶解度。

伦理考量

不适用

利益冲突

作者声明没有财务或个人利益冲突，并同意手稿的当前版本。

作者贡献声明

Prashant K Puranik博士负责概念构思和监督；Firdous Anjum Sheikh参与了方法学研究、正式分析、写作、审阅和初稿编辑；Ujban Hussain负责正式分析；Veena Belgamwar负责审阅和初稿编辑。

作者贡献声明

Prashant K. Puranik：写作 – 审阅与编辑，监督。Firdous Anjum Sheikh：方法学研究。Ujban Hussain：写作 – 审阅与编辑，初稿撰写，正式分析。Veena Belgamwar：监督。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。