PERK-TFEB通路激活通过调控自噬缓解慢性不可预知应激诱导的神经行为异常

本研究针对慢性不可预知应激(CUS)导致的神经行为异常，通过激活PERK-TFEB通路探索SB202190的神经保护机制。研究发现SB202190能显著改善焦虑/抑郁样行为及记忆障碍，调节皮质酮、多巴胺、5-HT水平和AChE活性，其作用可被TFEB抑制剂eltrombopag阻断。该研究为应激相关精神障碍治疗提供了新靶点。

　　

现代社会中，慢性压力已成为威胁公众心理健康的重要隐患。这种持续存在的应激状态会通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的过度激活，导致皮质酮水平异常升高，进而引发神经炎症、氧化应激和神经递质失衡等一系列病理改变。更令人担忧的是，慢性不可预知应激(CUS)造成的神经行为异常，包括焦虑、抑郁和认知功能障碍，目前尚缺乏有效的干预策略。在这一背景下，内质网应激关键分子PERK（蛋白激酶RNA样内质网激酶）及其下游转录因子TFEB（转录因子EB）组成的信号通路引起了研究者关注——该通路通过调控自噬和溶酶体生物发生，在维持神经元稳态中发挥核心作用。

来自印度Chitkara大学的研究团队在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》发表的最新研究，首次系统揭示了PERK激动剂SB202190通过激活TFEB介导的自噬通路，对抗CUS诱导的神经行为异常的分子机制。研究人员采用为期8周的多模式应激方案建立CUS小鼠模型，通过高架十字迷宫、糖水偏好、悬尾实验等行为学测试，结合分子对接、组织病理学和生化分析等技术手段，证实SB202190（5/10 mg/kg）能显著改善焦虑/抑郁样行为及空间记忆障碍。

在技术方法上，研究采用瑞士白化小鼠建立CUS模型，通过行为学测试（高架十字迷宫、蔗糖偏好、悬尾/强迫游泳、Morris水迷宫和被动回避实验）评估神经行为变化，结合分子对接分析SB202190与TFEB的相互作用，并检测了皮质酮、多巴胺、5-羟色胺、氧化应激指标、炎症因子和乙酰胆碱酯酶(AChE)活性等生化参数。

【Impact of SB202190 on anxiety-like behaviour using elevated plus maze】结果显示，CUS组小鼠在开放臂停留时间显著缩短（反映焦虑样行为），而SB202190处理使开放臂探索时间增加2.3倍，该效应可被TFEB抑制剂eltrombopag完全阻断。分子对接证实SB202190能与TFEB的DNA结合域形成稳定氢键（结合能-7.8 kcal/mol）。

【Discussion】部分指出，SB202190通过PERK-TFEB通路发挥多重保护作用：① 下调皮质酮水平41.7%，恢复HPA轴功能；② 使前额叶皮层多巴胺和5-HT含量分别回升至正常水平的89.2%和93.5%；③ 降低MDA（丙二醛）含量达57.3%，同时提升SOD（超氧化物歧化酶）活性；④ 抑制小胶质细胞激活标志物TNF-α和IL-6表达；⑤ 海马CA1区神经元存活率提高2.1倍。

这项研究的重要意义在于：首次阐明PERK-TFEB通路在应激相关精神障碍中的核心调控作用，证实SB202190通过该通路增强自噬清除受损蛋白和细胞器的能力。特别值得注意的是，TFEB抑制剂能完全取消SB202190的保护效应，为"自噬-溶酶体系统功能缺陷是应激性神经损伤的关键环节"这一假说提供了直接证据。这些发现不仅为理解慢性应激的致病机制提供了新视角，更为开发靶向PERK-TFEB通路的神经保护药物奠定了理论基础。未来研究可进一步探索SB202190在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中的应用潜力。