L-DOPA通过外侧缰核Kv7.2亚基M通道改善帕金森病模型工作记忆障碍的机制研究

本研究针对帕金森病(PD)非运动症状中工作记忆障碍的治疗难题，通过6-羟基多巴胺(6-OHDA)单侧黑质致密部(SNc)损伤大鼠模型，系统探究了L-DOPA通过调控外侧缰核(LHb)Kv7.2亚基M通道改善认知功能的神经机制。研究发现L-DOPA治疗可上调LHb区Kv7.2表达，降低神经元放电频率，同时提高内侧前额叶皮层(mPFC)和海马区多巴胺(DA)水平，为PD认知障碍治疗提供新靶点。

　　

帕金森病作为一种常见的神经退行性疾病，不仅以运动障碍为主要特征，其伴随的认知功能损害尤其是工作记忆障碍严重影响患者生活质量。尽管L-DOPA作为治疗PD运动症状的"金标准"药物已广泛应用，但其对认知功能的影响长期存在争议。更关键的是，外侧缰核(LHb)这一连接基底神经节和边缘系统的"信息中转站"在PD认知障碍中的作用机制尚未阐明，而其中电压门控钾通道(M通道)的Kv7.2亚基表达变化可能是潜在调控靶点。

西安交通大学的研究团队在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》发表的研究中，采用单侧黑质致密部(SNc)6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤的SD大鼠模型，通过T迷宫奖励交替测试评估工作记忆，结合在体电生理记录、高效液相色谱检测和免疫组化等技术，系统揭示了L-DOPA通过上调LHb区Kv7.2亚基表达改善认知功能的神经环路机制。

【Animals】
研究选用280-320g成年雄性SD大鼠，建立单侧SNc 6-OHDA损伤模型，设置假手术组、损伤组、生理盐水(NS)处理组和L-DOPA治疗组。

【TH-ir neurons counting in the SNc and VTA and DA content in the striatum after lesioning the SNc and L-DOPA treatment】
免疫组化显示6-OHDA损伤导致同侧SNc多巴胺能神经元特异性丢失(TH-ir神经元减少98.3%)，而对侧VTA区无明显损伤。L-DOPA治疗虽不能挽救SNc神经元，但显著提高纹状体DA含量(P<0.001)。

【Abstract】
核心发现表明：L-DOPA治疗可逆转SNc损伤大鼠的工作记忆障碍，使LHb神经元放电频率降低37.5%，同时mPFC和海马区DA水平分别提高42.1%和38.6%。免疫印迹显示L-DOPA组LHb区Kv7.2蛋白表达较NS组增加2.1倍。

机制研究发现，LHb内注射M通道激动剂瑞替加滨(retigabine)可模拟L-DOPA效应，改善工作记忆并降低神经元放电；而阻断剂XE-991则产生相反效果。值得注意的是，这些药物效应仅在L-DOPA治疗组显著，提示L-DOPA对Kv7.2亚基的上调是产生治疗作用的关键。电生理记录显示，L-DOPA组神经元对M通道激活的敏感性持续时间较NS组延长3.2倍，与Kv7.2表达增加相吻合。

【Discussion】
该研究首次阐明L-DOPA通过"SNc-LHb-mPFC/海马"神经环路改善PD工作记忆障碍的分子机制：L-DOPA治疗上调LHb区Kv7.2亚基表达→增强M通道活动→抑制LHb神经元过度放电→解除其对mPFC和海马DA能神经传递的抑制→最终改善认知功能。这一发现不仅解释了L-DOPA治疗认知障碍的争议性结果（取决于对Kv7.2亚基的调控程度），更为开发靶向LHb Kv7.2亚基的新型认知增强药物提供了理论依据。研究由Guanyun Bian等人完成，通讯作者为Qiaojun Zhang，受国家自然科学基金(81873783)资助。