5-HT6受体重复激活促进C57BL/6J小鼠行为灵活性：EMD 386088的剂量依赖性效应研究

本研究针对5-HT6受体激动剂对行为灵活性调控机制不清的问题，通过操作性概率逆转学习(PRL)范式，发现1 mg/kg EMD 386088重复给药显著提升C57BL/6J小鼠逆转学习能力，其机制与增强"赢-保持"(win-stay)策略相关，为神经精神疾病认知障碍治疗提供了新靶点。

　　

在神经精神疾病治疗领域，5-HT₆受体一直是个充满矛盾的靶点——虽然其拮抗剂已进入阿尔茨海默病临床试验阶段，但激动剂的研究却呈现"剂量悖论"：低剂量改善认知而高剂量可能损害记忆。更令人困惑的是，不同实验范式（如T迷宫与操作性条件反射）得出的结论大相径庭。这种混乱局面严重阻碍了精准治疗策略的开发，特别是在自闭症谱系障碍(ASD)、强迫症(OCD)等以行为僵化为核心症状的疾病中。

California State University, San Bernardino（加州州立大学圣贝纳迪诺分校）的研究团队通过创新性实验设计，在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》发表的研究给出了重要答案。他们采用80%/20%概率强化方案的操作性条件反射系统，首次系统评估了5-HT₆受体部分激动剂EMD 386088（1 mg/kg与5 mg/kg）对雌雄C57BL/6J小鼠的重复给药效应。研究通过自动化的鼻触操作箱记录行为数据，分析达到学习标准的试验次数/天数，并计算"赢-保持"和"输-转换"策略概率，所有数据均采用双因素方差分析(ANOVA)处理。

3. 结果

3.1 概率习得阶段

未给药状态下，所有小鼠在初始概率辨别任务中表现无差异，证实基线学习能力一致。这为后续逆转学习比较提供了可靠基础。

3.2 逆转学习阶段

1 mg/kg组展现出惊人优势：较对照组减少23%的试验次数即可达到标准（p<0.05），且"赢-保持"概率显著提升34%（p=0.007）。这种效应在前100个试验中尤为突出，显示药物快速增强了奖励敏感性。值得注意的是，5 mg/kg组未显现任何改善，暗示存在"治疗窗效应"。

3.3 性别差异

虽然雌鼠呈现更好的逆转学习趋势（1 mg/kg和5 mg/kg组分别比同剂量雄鼠少用15%和8%的试验），但未达统计学显著性，首次证实5-HT₆受体调控具有性别非依赖性特点。

4. 讨论与意义

该研究破解了领域内三大谜团：首先，通过操作性条件反射范式证实，重复（非急性）给予低剂量EMD 386088可通过增强奖励敏感性（而非惩罚回避）来改善灵活性，这与T迷宫研究结论形成方法学对照；其次，发现1 mg/kg与5 mg/kg产生"剪刀差"效应，提示5-HT₆受体可能存在剂量依赖性双向调控；最后，首次纳入雌性动物的设计为性别特异性治疗提供了重要参考。

从转化医学角度看，这项研究为开发"精准剂量"的5-HT₆受体靶向药物奠定了理论基础：对于ASD患者的刻板行为，低剂量激动剂可能通过增强环境反馈敏感性来打破行为僵化；而认知障碍治疗可能需要根据疾病阶段动态调整给药方案。研究揭示的"剂量-范式-性别"三维交互效应，将为未来临床试验设计提供关键参数。该成果不仅澄清了既往研究的矛盾结论，更开辟了通过操作性条件反射平台筛选认知增强剂的新路径。