替米沙坦通过PCK1上调逆转肝脏脂肪变性：实验性MASLD模型中一种新型PPAR非依赖机制

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)这一全球高发疾病，探索了培马贝特(PemA)和替米沙坦(Tel)的治疗潜力。研究人员通过高脂高果糖饮食(HFHFr)诱导的大鼠模型和斑马鱼幼虫模型，发现两种药物均可逆转肝脏脂肪变性，但作用机制不同：PemA通过PPARα依赖性途径增强脂肪酸分解代谢，而Tel则通过上调磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1(PCK1)表达，将果糖代谢流向从脂质合成转向葡萄糖合成。研究创新性地揭示了Tel的PPAR非依赖性作用机制，为MASLD治疗提供了新的药物选择策略，尤其对同时患有高血压的MASLD患者具有重要临床意义。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)已成为全球最常见的慢性肝病，预计到2040年患病率将高达55.4%。这种疾病谱从单纯的肝脏脂肪堆积到伴有炎症和纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，不仅增加肝硬化和肝癌风险，更令人担忧的是心血管疾病已成为MASLD患者的主要死因。目前临床治疗选择有限，新近获批的resmetirom价格昂贵且对近70%患者无效，这使得寻找安全有效的治疗药物成为当务之急。

巴塞罗那大学(University of Barcelona)的研究团队将目光投向了药物再利用策略，重点研究了两种已获批药物——降脂药培马贝特(PemA)和降压药替米沙坦(Tel)的治疗潜力。这两种药物安全性良好，且分别针对MASLD常见的共病——高甘油三酯血症和高血压。相关研究成果发表在《Pharmacological Research》上。

研究人员采用多管齐下的技术路线：建立HFHFr饮食诱导的雌性SD大鼠模型和斑马鱼幼虫过度喂养模型；通过组织学染色和生化分析评估肝脏脂肪含量；运用Western blot和qPCR检测蛋白和基因表达；进行非靶向代谢组学分析；并利用CRISPR/Cas9技术在斑马鱼中进行基因编辑验证。

研究结果部分，"Pemafibrate and telmisartan both reduce hepatic triglyceride content and steatosis"显示，两种药物均能显著降低肝脏甘油三酯含量和脂肪变性程度，组织学评分和NAS评分明显改善。"Pemafibrate reduces liver triglycerides by increasing fatty acid catabolism"证实PemA通过PPARα依赖性途径增强脂肪酸β氧化，上调CPT1和ACO等关键酶表达。"Telmisartan does not activate PPAR?? or induce adipose tissue browning in HFHFr fed rats"排除了Tel通过PPAR??激活发挥作用的可能性。"Telmisartan reverses HFHFr diet-induced ACE2 downregulation without altering Ang (1-7) serum levels"表明Tel可能通过调节肾素-血管紧张素系统发挥作用。"Untargeted metabolomic: telmisartan causes a shift toward hepatic gluconeogenesis"通过代谢组学发现Tel显著改变了肝脏代谢流向。"Telmisartan increases hepatic PCK1 protein levels without modifying its expression"揭示Tel通过上调PCK1蛋白而非mRNA水平发挥作用。"Telmisartan has ATR1 and PCK1 dependent antisteatotic effects in zebrafish larvae"在斑马鱼模型中验证了AGTR1和PCK1在Tel抗脂肪变性中的作用。

这项研究的重要发现在于阐明了Tel抗肝脏脂肪变性的新机制——通过上调PCK1将代谢流向从脂质合成转向葡萄糖合成和多元醇途径。这种PPAR非依赖性机制与PemA的PPARα依赖性途径形成互补，为MASLD联合治疗提供了理论依据。特别值得注意的是，两种药物联用只需各自半量即可达到单药全量的效果，这不仅能降低副作用风险，还能同时改善MASLD患者常见的高甘油三酯血症和高血压问题。研究还创新性地采用斑马鱼模型快速验证关键靶点，为药物筛选提供了高效平台。这些发现为开发针对早期MASLD的安全有效治疗方案提供了重要线索，对改善这一日益严重的公共卫生问题具有重要临床意义。