综述：成纤维细胞生长因子16：心脏生物学与代谢调控中的分子机制、信号串扰及新兴作用

这篇综述系统梳理了FGF16在心脏发育（胚胎期心室形态发生）、稳态维持（通过FGFR1c竞争性抑制FGF2/TGF-β1通路）和代谢调控（棕色脂肪组织表达）中的多效性作用，揭示了其通过PI3K/Akt、PKC和m6A甲基化等机制实现心肌保护，为心血管疾病和代谢紊乱治疗提供新靶点。

　　

成纤维细胞生长因子16的多维生物学角色

分子结构与进化保守性

FGF16作为FGF9亚家族成员，在脊椎动物中呈现惊人的保守性。其基因结构（3个外显子/2个内含子）从斑马鱼到人类高度一致，X染色体定位在哺乳动物中尤为稳定。蛋白层面的"EFISIA"分泌基序和β-三叶草折叠结构（含12个β链）跨越物种屏障，人类与黑猩猩的氨基酸序列相似度高达99%。这种进化压力暗示着FGF16在生命活动中的不可替代性。

动态表达图谱

胚胎期FGF16在心脏（心内膜/心外膜）、神经嵴（耳泡/嗅基板）和肢芽中活跃表达。出生后表达谱急剧收窄，主要富集于心肌细胞和棕色脂肪组织。人类蛋白质图谱显示其在成人脑、胃肠道和生殖器官也有微量表达，暗示潜在的多器官调控网络。

心脏保护的双刃剑机制

通过FGFR1c受体，FGF16展现情境依赖性功能：在胚胎期促进心肌增殖（ERK1/2激活细胞周期蛋白），在成年期则竞争性抑制FGF2诱导的病理性重塑。糖尿病心肌梗死模型中，外源FGF16通过PI3K/Akt/GSK-3β轴减少40%梗死面积，而基因敲除小鼠在血管紧张素II刺激下出现加重的纤维化反应。表观调控层面，Mettl3介导的m⁶A甲基化被证实动态控制FGF16 mRNA稳定性，为心脏再生提供新干预窗口。

代谢调控的未解之谜

虽然FGF16在棕色脂肪组织高表达并激活FGFR4，但其代谢角色仍存争议。山羊肌内脂肪细胞实验显示其促进脂滴形成（甘油三酯积累增加2.3倍），而小鼠模型中又能诱导UCP1表达推动产热。这种分化/代谢的双重调控暗示FGF16可能是连接心血管与代谢疾病的关键分子。

转化医学前景与挑战

AAV9载体递送的FGF16使心肌梗死猪模型射血分数提升15%，但剂量控制难题（超过50μg/kg可能诱发非靶向效应）和给药时机（缺血后<6小时最佳）仍需优化。组织工程策略如FGF16缓释水凝胶正在测试中，其与心脏补片技术的结合可能突破现有再生医学瓶颈。

十字路口的科学探索

GATA4-FGF16调控轴的发现为先天性心脏病（如房间隔缺损）提供分子诊断标记，而FGF16与miR-372-3p的互作网络则揭示了糖尿病并发症的新机制。未来单细胞测序和空间代谢组学将帮助绘制FGF16在器官间的精确通讯图谱，为多系统疾病的联合治疗开辟道路。