综述：营养药物二十碳五烯酸在难治性抑郁症中的应用：心理神经免疫学与临床意义

这篇综述系统探讨了ω-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）尤其是二十碳五烯酸（EPA）在难治性抑郁症（TRD）中的治疗潜力，通过抗炎、神经保护和神经递质调节等机制，结合12项临床研究（n=498）证据，提出EPA主导配方（2000-4000 mg/天）可作为TRD及其共病（如肥胖、疼痛）的新型干预策略。

　　

营养药物EPA在难治性抑郁症中的突破性进展

引言

难治性抑郁症（TRD）定义为对至少两种足量抗抑郁药治疗无效的抑郁症，临床亟需替代疗法。近年研究发现，ω-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）中的二十碳五烯酸（EPA）可能通过多系统调控改善TRD症状。

n-3 PUFAs的生物学特性

人类必需脂肪酸包括ω-6（n-6）和ω-3（n-3）系列，其中EPA（20:5n-3）可转化为具有抗炎作用的前列腺素-3（PG-3s）和白三烯-5（LT-5s）。与促炎的n-6衍生物（如AA）不同，EPA通过竞争性代谢调节减轻炎症，这对TRD的神经炎症假说至关重要。

临床证据

系统分析纳入12项研究（9项RCTs），显示EPA单药（1000-4000 mg/天）或EPA主导配方（EPA/DHA比例>60%）在4-12周内显著降低TRD症状。例如：

• Nemets等发现1920 mg/天EPA使汉密尔顿抑郁量表（HDRS）评分降低12.4分（对照组仅1.6分）

• McNamara研究显示高剂量EPA+DHA（10800+5400 mg/天）实现100%缓解率

  相反，纯DHA或DHA主导配方疗效有限，提示EPA是核心活性成分。

共病管理新策略

肥胖相关TRD

肥胖通过炎症（如CRP升高）、5HT转运体（SERT）上调等机制加剧抗抑郁药抵抗。EPA可：

• 降低BMI相关炎症标志物

• 恢复海马突触可塑性

• 4000 mg/天剂量对代谢异常患者尤其有效

疼痛共病

慢性疼痛通过多巴胺D₂受体下调、BDNF减少等途径诱发TRD。EPA（1800 mg/天）可：

• 减少偏头痛发作频率

• 调节ChemR23/mTOR通路改善情绪

• 避免阿片类药物的成瘾风险

作用机制解密

DAMPs调控

EPA抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）与Toll样受体4（TLR4）结合，阻断NF-κB通路，降低IL-6、TNF-α等促炎因子释放。

内源性大麻素系统（ECS）

EPA代谢物二十碳五烯酰乙醇胺（EPEA）通过：

• 竞争性抑制FAAH酶，延长anandamide（AEA）活性

• 激活CB₁R/CB₂R受体，调节5HT/DA神经传递

  临床证实EPA治疗组血浆EPEA水平与抑郁缓解正相关。

肠-脑轴（GBA）重塑

EPA增加短链脂肪酸（SCFAs）产生菌（如乳酸杆菌），通过：

• 增强肠道紧密连接蛋白（ZO-1）表达

• 抑制LPS诱导的Th17细胞活化

• 调节迷走神经信号传导

SPMs的快速抗抑郁效应

EPA在脑中迅速转化为E系列消退素（RvE1-3），通过ChemR23受体激活PI3K-Akt/mTOR通路，产生类似氯胺酮的突触可塑性调节作用，但无 dissociation副作用。

安全性与展望

EPA（≤4000 mg/天）耐受性良好，主要不良反应为轻度胃肠不适。未来需更大样本研究验证其作为TRD一线辅助治疗的潜力，尤其针对炎症亚型患者。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）