综述：核受体在代谢稳态与疾病中的作用：从分子机制到药物发现

这篇综述系统阐述了核受体（NRs）作为配体依赖性转录因子在代谢调控、炎症和肿瘤发生中的核心作用，重点探讨了PPARγ/LXR/FXR等关键靶点的分子机制及其在糖尿病、脂肪肝和癌症治疗中的临床转化挑战，为开发新一代组织特异性NR调节剂提供了多组学和AI驱动的研发策略。

　　

核受体（NRs）作为配体依赖的转录因子超家族，通过感知激素、代谢物和环境信号调控基因表达网络。其典型结构包含A/B、C、D、E、F五个功能域，其中配体结合域（LBD）的构象变化决定了与共激活因子（如SRC-3）或共抑制因子（如NCoR）的招募能力。根据进化关系，人类48个NRs被划分为NR0-NR6七个亚家族，包括代谢型受体（PPAR/RXR）、类固醇受体（ER/AR）和孤儿受体（Nur77）等。

在代谢调控中，PPARγ通过激活aP2和AdipoQ基因促进脂肪细胞分化，而PPARα上调CPT1A增强肝脏脂肪酸β氧化。LXR-ABCG5/8通路驱动胆固醇逆向转运，FXR-SHP级联则抑制CYP7A1调控胆汁酸稳态。当这些通路紊乱时，会导致胰岛素抵抗、动脉粥样硬化等病理变化。单细胞测序揭示，NRs在组织内呈现显著异质性——肝脏中仅30%细胞对FXR激动剂奥贝胆酸产生响应，这种差异与染色质可及性和核心gulator表达谱相关。

疾病机制研究显示，NRs功能异常贯穿多种病理过程：ERα/Y537S突变导致乳腺癌他莫昔芬耐药，AR-V7剪接变体驱动前列腺癌去势抵抗。在代谢领域，PPARγ/Pro12Ala多态性与糖尿病易感性相关，而PXR线粒体毒性加剧非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展。值得注意的是，NRs通过非基因组效应扩展功能边界——膜定位ER（mER）通过PI3K/Akt通路实现快速信号转导，GR与NF-κB直接互作调控炎症反应。

药物开发面临组织选择性和耐药性双重挑战。临床应用的SERMs（如雷洛昔芬）和SERDs（如氟维司群）通过差异化调节AF-2螺旋12构象实现组织特异性效应。新一代策略包括：①基于LBD晶体结构的变构调节剂设计，如PPARγ/SPPARγMs；②AI辅助的孤儿受体配体发现，如针对RORγt的LYC55716；③PROTAC技术降解突变受体（如AR/AR-V7）。多组学整合分析表明，NRs药物响应存在个体差异，12个PPARγ相关SNPs可预测10倍疗效波动。

前沿技术正推动NR研究进入新维度：冷冻电镜（Cryo-EM）解析全长受体动态构象，化学蛋白质组学捕获瞬时互作网络，类器官模型模拟器官间对话（如肠-肝FXR轴）。未来方向包括开发时空特异性化学遗传学工具、破解相分离介导的转录 condensates机制，以及通过深度学习优化多靶点配体（如PPARα/γ双激动剂）。这些突破将深化对NRs系统生物学的理解，为代谢-免疫交叉疾病的精准治疗提供新范式。