综述：SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂防治心血管疾病的现代抗糖尿病疗法

这篇综述系统阐述了SGLT2i、GLP-1RA和DPP-4i三类新型降糖药通过抗氧化、抗炎及改善内皮功能等多重机制，在糖尿病心血管并发症防治中的突破性进展。文章重点解析了GLP-1RA（如利拉鲁肽）和SGLT2i（如恩格列净）通过抑制NADPH氧化酶、改善NO/cGMP信号等通路，显著降低MACE事件和心衰住院风险的循证证据，为代谢综合征患者提供了超越降糖的器官保护策略。

　　

糖尿病与心血管疾病的全球负担

糖尿病及其相关代谢疾病已成为全球公共卫生危机，据《全球疾病负担研究》显示，高空腹血糖和高胆固醇分别位列全球健康风险因素第三和第四位。2014年全球糖尿病患者达4.22亿，其中T2DM占比超90%，且与心血管疾病死亡率风险增加3.42倍显著相关。糖尿病通过糖毒性（AGE/RAGE信号）、氧化应激和炎症三重机制损伤血管功能，其中内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期标志。

心血管病理生理机制

高血糖通过多元醇途径和AGEs形成引发线粒体超氧化物爆发，激活NADPH氧化酶（NOX2）导致eNOS解耦联。临床研究证实，T2DM患者血清8-异前列腺素和CRP水平升高与内皮依赖性血管舒张功能受损相关。STAT3/NF-κB通路激活进一步加剧血管炎症，而抗氧化剂如硫辛酸可改善糖尿病患者血流介导的血管扩张功能。

GLP-1RA与DPP-4i的心血管保护

动物实验显示，利拉鲁肽可使ApoE^-/-小鼠动脉斑块面积减少40%，其机制涉及：

1. 通过cAMP/PKA通路抑制单核细胞NOX2活性

2. 增强Akt介导的eNOS Ser1177磷酸化

3. 减少巨噬细胞CD68⁺浸润

   临床研究证实，LEADER试验中GLP-1RA使心血管死亡风险降低22%，而DPP-4i通过保留GLP-1(9-36)片段改善血管钙化。值得注意的是，SAVOR-TIMI 53研究提示沙格列汀可能增加心衰住院风险（HR 1.27）。

SGLT2i的代谢-心血管双重获益

恩格列净在EMPA-REG OUTCOME试验中展现革命性突破：

• 使心血管死亡风险降低38%

• 心衰住院风险下降35%

  其机制包括：

  1. 抑制肾小管SGLT2促进200-300kcal/天的糖尿排泄

  2. 激活ALDH-2减轻4-HNE介导的氧化损伤

  3. 通过H3K4me2表观遗传调控降低RAGE表达

     在非糖尿病心衰患者中，DAPA-HF试验显示达格列净使HFrEF患者复合终点风险降低26%，DELIVER试验进一步证实其对HFpEF患者的疗效。

临床实践新范式

2023 ADA/EASD指南推荐：

• 确诊ASCVD的T2DM患者首选GLP-1RA（如司美格鲁肽）

• 合并心衰或CKD患者优先选择SGLT2i（如卡格列净）

  SELECT试验最新数据显示，2.4mg司美格鲁肽可使肥胖非糖尿病患者MACE风险降低20%，体重减轻达14.9%。但需警惕GLP-1RA的胃肠道不良反应（发生率约30%）和SGLT2i相关的生殖器感染（风险比2-3倍）。

未来展望

针对GLP-1RA在阿尔茨海默病（NCT04777409）和SGLT2i在MAFLD中的临床试验正在进行。基础研究揭示，GLP-1(28-36)片段可能通过非经典受体发挥神经保护作用，而恩格列净通过抑制NLRP3炎症小体减轻肝脏脂肪变性。这些发现预示着代谢类药物将在多系统疾病领域实现治疗突破。