姜黄素通过CB2大麻素受体调控外周炎症与中枢NF-κB信号通路改善BCG诱导的小鼠抑郁行为

针对SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）耐药性抑郁的炎症机制，研究人员通过BCG诱导的小鼠模型，发现姜黄素（Curcumin）通过激活CB2受体抑制外周TNF-α/IL-6释放，进而阻断中枢NF-κB信号通路并提升脑内5-HT水平，为抗炎-内源性大麻素系统联合治疗抑郁提供新靶点。

　　

抑郁症治疗面临的核心难题是约20-40%患者对一线药物SSRIs产生耐药性，而近年研究发现这种耐药性与外周炎症因子水平升高密切相关。当免疫系统释放过量的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）时，它们会穿透血脑屏障，激活脑内的核转录因子κB（NF-κB）信号通路，进而加速色氨酸代谢并减少5-羟色胺（5-HT）合成——这正是SSRIs需要调控的关键神经递质。与此同时，内源性大麻素系统（ECS）中的CB2受体因其在免疫细胞中的高表达和抗炎特性，成为连接外周免疫与中枢神经调控的潜在桥梁。

针对这一科学问题，印度医学研究委员会（ICMR）资助、SVKM药学研究所（印度Dhule）Pradip Bawane团队在《Pharmacological Research - Natural Products》发表研究，首次揭示天然化合物姜黄素通过CB2受体双重调控外周炎症与中枢神经信号通路的作用机制。研究人员采用BCG疫苗诱导的小鼠抑郁模型（该模型以高炎症因子水平和SSRI耐药为特征），结合行为学测试（糖水偏好实验SPT、悬尾实验TST等）和分子生物学技术（ELISA检测血浆TNF-α/IL-6、HPLC分析脑内5-HT含量），系统评估了姜黄素与CB2受体激动剂JWH133/拮抗剂AM630联用的效果。

关键实验方法

1. 动物模型：BCG接种诱导炎症相关抑郁表型

2. 药物干预：姜黄素（200 mg/kg）单用或联用CB2调节剂

3. 行为学评估：SPT（糖水偏好度）、OFT（自主活动）、TST（绝望行为）、ST（自我护理）

4. 分子检测：ELISA定量血浆炎症因子及脑NF-κB，HPLC测定5-HT

研究结果

1. CB2受体调控姜黄素对糖水偏好的改善作用

   BCG接种使小鼠糖水偏好度降低63%，姜黄素治疗可逆转此现象。当联用CB2激动剂JWH133时，改善效果增强；而拮抗剂AM630则削弱姜黄素作用，证实CB2受体是关键靶点。

2. 外周-中枢炎症信号传导机制

   BCG组小鼠血浆TNF-α/IL-6水平升高2-3倍，伴随脑内NF-κB活性增强和5-HT含量下降50%。姜黄素能显著降低炎症因子水平，此效应同样受CB2受体调控。

3. 行为学与分子指标的协同恢复

   在悬尾实验中，姜黄素组不动时间缩短40%，且JWH133联用组效果优于单用组。分子层面显示，这种改善与脑内NF-κB水平降低、5-HT浓度回升呈正相关。

结论与意义

该研究首次阐明姜黄素通过CB2受体介导的"外周免疫-中枢神经"双向调节机制：

1. 外周作用：抑制免疫细胞释放TNF-α/IL-6，阻断炎症信号向脑内传递

2. 中枢作用：降低NF-κB活性，减少色氨酸代谢分流，提升5-HT合成效率

这一发现为SSRI耐药性抑郁提供了新的联合治疗策略——将天然抗炎成分姜黄素与CB2受体靶向药物联用，既可规避传统抗抑郁药的耐药性问题，又能通过调节免疫-神经对话实现多靶点干预。研究还提示监测患者外周炎症指标可能成为预测CB2靶向治疗疗效的生物标志物。