综述：雌二醇与辅助生殖技术中的生殖结局：过犹不及的伤害

这篇综述系统探讨了雌二醇（E2）在自然周期和辅助生殖技术（ART）中的双重作用，重点分析了超生理水平E2对子宫内膜容受性、胎盘形成及妊娠结局的负面影响，并提出了优化E2调控的临床策略。

　　

引言

类固醇激素雌二醇（E₂）和孕酮（P）是调控月经周期和子宫内膜植入准备的核心因子。在卵子捐赠周期中，仅靠外源性E₂和P即可成功实现子宫内膜准备，这凸显了这两种激素在建立子宫内膜容受性中的基础作用。然而，尽管孕酮的作用已被广泛研究，E₂在启动子宫内膜增殖和支持早期植入中的关键角色却未受到同等关注。

自然周期中的雌二醇

子宫内膜容受性与植入

在自然周期中，E₂水平从增殖期的50 pg/ml逐步上升至200–300 pg/ml，驱动子宫内膜增殖、成熟和血管化。E₂通过核雌激素受体（ERs）刺激上皮和基质细胞，诱导黏蛋白-9、flotillin-1等基因表达，促进血管重塑。此外，E₂还上调孕酮受体（PR）合成，为分泌期转换做准备。

胎盘形成中的角色

E₂通过调控血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2的表达，促进胎盘血管重塑。动物模型显示，E₂缺乏会导致胎盘发育异常，而过量E₂则可能损害螺旋动脉形成。多囊卵巢综合征（PCOS）患者的临床数据进一步证实，E₂失衡会干扰胎盘血管功能。

辅助生殖技术中超生理E₂的影响

卵巢刺激后的子宫内膜变化

卵巢刺激（OS）导致E₂水平显著升高，引发子宫内膜基因表达谱改变，仅46%的基因与自然周期重叠。WNT和STC1通路异常可能干扰胚胎植入。此外，OS还会改变子宫内膜免疫微环境，如自然杀伤（NK）细胞群和细胞因子（如IL-1β）水平。

新鲜胚胎移植的妊娠率与产科并发症

E₂水平超过2500 pg/ml时，妊娠率显著下降。超生理E₂还可能通过干扰胎盘发育增加低出生体重和子痫前期风险。例如，E₂>2500 pg/ml时，小于胎龄儿风险升高6.1倍。

冷冻胚胎移植的争议

人工周期中，E₂暴露超过28天会降低活产率，而不足9天则可能影响妊娠结局。部分研究提示E₂>300 pg/ml可能损害植入，但结论尚未统一。

调控策略与展望

目前，芳香化酶抑制剂（如来曲唑）和高剂量GnRH拮抗剂被尝试用于控制E₂水平，但效果仍需验证。“全胚冷冻”策略可避免高E₂对子宫内膜的急性影响，尤其适用于PCOS患者。未来需明确E₂阈值，并探索个体化子宫内膜准备方案。

关键信息

E₂是子宫内膜容受性的关键调节因子，但ART中超生理水平或长期暴露可能损害生殖结局。临床需平衡E₂的“剂量-时间-效应”关系，以实现健康活产。