肠道衍生吲哚-3-丙酸通过调控内质网应激与凋亡通路改善高糖诱导的睾丸间质细胞功能障碍

本研究针对糖尿病相关男性生殖功能障碍，探索了肠道菌群代谢物吲哚-3-丙酸(IPA)对高糖环境下睾丸间质细胞(Leydig cells)的保护作用。研究人员通过体外实验证实，20 μM IPA能显著提升高糖(30 mM)处理的TM3细胞活力，上调类固醇合成关键基因(Hsd3b1、Fshr、P450scc、Star)表达，降低内质网应激(ERS)标志蛋白(ATF6/PERK/GRP78/CHOP)水平，并抑制细胞凋亡。该发现为糖尿病性不育提供了新型干预靶点，发表于《Reproductive Toxicology》。

　　

随着全球糖尿病患病率持续攀升，其并发症已延伸至男性生殖健康领域。高血糖状态会破坏睾丸间质细胞功能——这些位于睾丸中的"微型激素工厂"负责合成睾酮，其功能障碍直接导致精子发生异常和性腺功能减退。更棘手的是，现有治疗手段对糖尿病相关的生殖系统损伤收效甚微。与此同时，科学家们逐渐意识到肠道菌群与宿主健康的密切关联，特别是其代谢产物吲哚类物质展现出惊人的多效性调节能力。

在此背景下，克尔曼沙医科大学与沙希德·查姆兰大学兽医学院的研究团队将目光投向了一种特殊的肠道菌群代谢物——吲哚-3-丙酸(IPA)。这种小分子化合物在糖尿病患者体内含量显著降低，却具有抗炎、抗氧化和降糖等多重功效。但关键问题在于：IPA能否穿越血睾屏障？能否在高糖肆虐的睾丸微环境中守护脆弱的Leydig细胞？

研究人员采用TM3小鼠Leydig细胞系建立高糖损伤模型，通过MTT法检测细胞活力，qRT-PCR分析类固醇合成基因表达，Western blot追踪内质网应激通路蛋白变化，并结合流式细胞术评估凋亡率。特别设计5 mM（正常）与30 mM（高糖）葡萄糖浓度对比，并加入10/20 μM IPA进行干预。

细胞活力与睾酮合成

高糖环境使细胞存活率骤降，睾酮产量减少50%以上。令人振奋的是，20 μM IPA处理使细胞活力恢复至正常水平的85%，同时显著上调Hsd3b1、Fshr等关键酶基因表达。这表明IPA不仅能维持细胞基本生存，更可修复类固醇合成"生产线"。

内质网应激调控

当葡萄糖浓度飙升至30 mM时，内质网应激"警报系统"全面激活——ATF6蛋白水平升高3倍，CHOP等促凋亡因子暴增。IPA处理组则呈现剂量依赖性抑制效应，20 μM剂量使GRP78分子伴侣表达回归基线，暗示其通过重建蛋白质折叠稳态缓解细胞压力。

凋亡通路干预

流式数据揭示，高糖诱导的晚期凋亡率高达25%，而IPA预处理使该指标降至8%。进一步分析显示，IPA可能通过阻断CHOP介导的线粒体凋亡通路发挥作用，这对预防Leydig细胞不可逆损失至关重要。

这项发表于《Reproductive Toxicology》的研究首次阐明：肠道菌群代谢物IPA可通过三重保护机制——维持内质网稳态(ERS)、抑制凋亡程序、重启类固醇合成基因网络，有效抵御高糖诱导的Leydig细胞损伤。其重要意义在于：为糖尿病性不育提供了"微生物群-代谢物-靶器官"的新型治疗范式；20 μM的IPA浓度接近人体生理水平(1-10 μM)，具有较好的转化医学前景；研究揭示的ATF6/CHOP通路为开发特异性保护剂提供了分子靶点。未来研究需进一步验证IPA在糖尿病动物模型中的生殖保护效应，并探索其与其他降糖药物的协同作用。