绿色溶剂中锰催化氰基取代多环N-杂芳烃的多样性导向合成及其药物化学应用

为解决传统氰基取代多环N-杂芳烃合成方法中非绿色溶剂、化学计量氧化剂及贵金属催化剂的局限性，研究人员开发了锰催化串联反应体系。该研究以γ-戊内酯(GVL)为绿色溶剂，通过锰催化的Strecker反应/氧化自由基环化/芳构化三步串联，实现了芳基乙酸/醛、杂环胺与三甲基硅氰(TMS-CN)的一锅法转化，合成了一系列结构复杂的氰基取代多环N-杂芳烃。该方法催化剂与溶剂可循环使用，为药物活性分子构建提供了绿色高效新策略。

　　

在药物研发领域，氰基取代的多环N-杂芳烃因其独特的药理特性成为明星分子——从治疗心力衰竭的米力农(Milrinone)到抗癌药物阿来替尼(Alectinib)，这类结构广泛存在于上市药物中。然而传统合成路径如同"化学迷宫"：需要预先官能团化的底物、剧毒氰化试剂，以及多步纯化过程，不仅效率低下，还产生大量废弃物。更棘手的是，现有方法大多局限于简单N-杂环的氰基化，对复杂多环体系的构建束手无策。

针对这一挑战，中国安徽省教育厅资助项目(2024AH040147)团队另辟蹊径，将绿色化学理念贯穿研究始终。研究人员创新性地采用地球储量丰富的锰催化剂，搭配生物基溶剂γ-戊内酯(GVL)，开发出"三步合一"的串联反应体系。就像分子级别的精密流水线，该反应首先通过锰催化的Strecker反应构建α-氨基腈中间体，随后发生氧化自由基环化形成多环骨架，最终完成芳构化。这种设计巧妙规避了传统方法中中间体分离的繁琐步骤，实现了从简单原料到复杂产物的直接飞跃。相关成果发表在《Sustainable Chemistry and Pharmacy》上，为绿色药物化学提供了新范式。

研究团队运用三组分串联反应(MCRs)设计策略，通过系统优化催化剂体系（筛选锰盐/碘等10余种催化剂）、溶剂效应（对比DMF/乙腈/GVL等溶剂）和反应条件（温度/气氛调控），最终确立最优反应参数。关键创新在于发现Mn(OAc)₃·2H₂O与GVL的协同效应——GVL不仅作为绿色溶剂，还能稳定活性锰中间体，促进催化循环。研究人员还通过底物拓展实验验证了该方法的普适性，共合成5大类32个含氰基多环N-杂芳烃。

Results and discussion

模型反应优化显示，Mn(OAc)₃·2H₂O在GVL中催化效率最佳，产率达92%。对照实验证实空气作为绿色氧化剂的关键作用，移除氧气会导致产率骤降至35%。机理研究表明反应经历Mn(III)/Mn(II)氧化还原循环，EPR检测到Mn(II)信号支持该途径。底物适用范围涵盖吲哚-3-甲醛、吡唑胺等多种构建模块，成功构建吡唑并[5',1':2,3]嘧啶并[4,5-b]吲哚等复杂骨架，产率普遍>80%。

Conclusion

该研究突破了传统氰基化反应的限制，首次实现GVL溶剂中锰催化多组分"一锅法"构建氰基取代多环N-杂芳烃。相较于现有技术，该方法具有三大优势：1) 原子经济性高，避免预官能团化步骤；2) 绿色可持续，催化剂与溶剂可循环使用5次以上；3) 底物兼容性广，为药物库构建提供多样化骨架。这项工作不仅拓展了锰催化在有机合成中的应用边界，更为重要的是，其"绿色溶剂+丰产金属"的设计理念，为制药工业减少环境足迹提供了切实可行的解决方案。正如通讯作者Cheng-Tao Feng强调的，该方法学有望成为构建高价值N-杂环化合物的通用平台技术。