克拉霉素通过调控2型/17型炎症平衡及抑制肥大细胞活化改善重症激素难治性哮喘

针对重症激素难治性哮喘（SSHA）缺乏有效疗法的现状，研究人员探索了克拉霉素（CLA）通过调控气道上皮细胞2型/17型炎症平衡（IL-13+TNF-α/IL-17A）、抑制肥大细胞（MCs）MRGPRX2通路活化及上皮-肥大细胞互作的多重机制。研究发现CLA可显著缓解LPS/OVA诱导的小鼠AHR和肺部炎症，为SSHA治疗提供了新型靶向策略。

　　

哮喘作为全球高发的慢性气道疾病，其中重症激素难治性哮喘（SSHA）患者面临治疗困境——这类伴随中性粒细胞浸润和Th17炎症亢进的患者，对常规激素治疗反应差，现有疗法收效甚微。更棘手的是，细菌感染常与SSHA如影随形，形成炎症与感染的恶性循环。面对这一临床痛点，西安交通大学的研究团队将目光投向了兼具抗菌与免疫调节作用的克拉霉素（CLA），在《Toxicology and Applied Pharmacology》发表的研究揭示了该药物突破SSHA治疗瓶颈的新机制。

研究采用LPS/OVA联合诱导的小鼠SSHA模型模拟临床特征，结合16HBE气道上皮细胞和肥大细胞（MCs）体外共培养体系。关键技术包括：通过qPCR和ELISA检测细胞因子表达谱；钙成像和β-氨基己糖苷酶释放实验评估MCs活化；小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞分类计数和气道阻力测定评价体内疗效。

【CLA alerts the balance of type 2/type 17 cytokines and chemokines release in epithelial cells】研究发现，CLA能双向调节上皮细胞炎症极化：对TNF-α+IL-13诱导的2型炎症，CLA显著抑制IL-25、TSLP等警报素释放；对IL-17A诱导的17型炎症，CLA降低CXCL1/IL-8等中性粒细胞趋化因子表达，这种"双刃剑"作用重塑了Th2/Th17平衡。

【Discussion】深入机制表明，CLA直接阻断MCs表面Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）通路，抑制 Substance P（SP）诱导的钙内流和伪过敏反应。更关键的是，CLA打断上皮-肥大细胞恶性循环——经CLA处理的上皮细胞培养上清液，使MCs的增殖活性下降47%，组胺释放减少62%。动物实验证实，CLA治疗使SSHA小鼠气道阻力降低35%，BALF中IL-13和IL-17A水平同步下降。

该研究首次系统阐释CLA通过"上皮细胞炎症重编程-肥大细胞活化抑制"双途径改善SSHA的机制。特别值得注意的是，CLA对MRGPRX2通路的靶向抑制，为激素不敏感的先天免疫机制干预提供了新靶点。考虑到CLA作为临床常用抗生素的性价比优势，这一发现具有重要转化价值，为SSHA的精准治疗开辟了"老药新用"的创新路径。