克拉霉素通过调控上皮细胞炎症平衡和抑制肥大细胞活化治疗重症激素抵抗型哮喘的机制研究

本研究针对重症激素抵抗型哮喘(SSHA)缺乏有效治疗方案的临床难题，通过体内外实验证实克拉霉素(CLA)可调节IL-13+TNF-α/IL-17A诱导的上皮细胞2型/17型炎症平衡，抑制MRGPRX2介导的肥大细胞(MCs)活化，并缓解LPS/OVA诱导的SSHA小鼠气道高反应性(AHR)和肺部炎症，为SSHA的临床治疗提供了新策略。

　　

哮喘作为全球重大呼吸系统疾病，其中重症激素抵抗型哮喘(SSHA)因对常规激素治疗不敏感而成为临床难题。这类患者常伴随中性粒细胞性气道炎症和Th17免疫反应亢进，现有治疗方案效果有限。更棘手的是，呼吸道感染常与SSHA相互恶化，形成"感染-炎症-激素抵抗"的恶性循环。面对这一困境，西安交通大学的研究人员将目光投向了兼具抗菌和免疫调节作用的克拉霉素(CLA)，系统探究了其对SSHA的治疗潜力及分子机制，相关成果发表在《Toxicology and Applied Pharmacology》。

研究团队采用LPS/OVA联合诱导建立SSHA小鼠模型，结合16HBE人支气管上皮细胞系和实验室培养的肥大细胞(MCs)开展实验。关键技术包括：通过qPCR和ELISA检测炎症因子表达谱；钙成像技术分析MCs活化状态；建立MRGPRX2介导的假过敏反应动物模型；采用气道阻力检测系统评估AHR；通过免疫荧光和流式细胞术分析肺部炎症细胞浸润情况。

【CLA调节上皮细胞2型/17型炎症平衡】研究发现TNF-α+IL-13可诱导16HBE细胞过度表达IL-25、IL-33和TSLP等2型炎症介质，而IL-17A则促进CXCL1、IL-1β等17型炎症因子分泌。CLA能显著抑制这两种炎症反应，并下调LPS+IL-13诱导的上皮细胞SP（P物质）分泌，这种神经肽正是MCs活化的重要触发因子。

【CLA抑制MRGPRX2介导的MCs活化】体外实验证实CLA可直接阻断MRGPRX2（Mas相关G蛋白偶联受体X2）激活的MCs脱颗粒，减少组胺和β-HEX释放。在体内假过敏模型中，CLA预处理显著减轻了SP诱导的小鼠耳廓肿胀和Evans blue渗出，证实其对非IgE依赖的MCs活化途径具有抑制作用。

【CLA阻断上皮-MCs恶性循环】当MCs与LPS+IL-13刺激的上皮细胞上清共培养时，CLA处理组MCs的增殖活化明显受抑。机制上，CLA既减少了上皮细胞分泌的SP等MCs活化因子，又直接提高了MCs的活化阈值，形成"双保险"调控。

【CLA缓解SSHA小鼠症状】动物实验显示CLA治疗显著改善LPS/OVA诱导的SSHA小鼠AHR，降低BALF中IL-4、IL-5、IL-13等Th2细胞因子和IL-17A、TNF-α等Th17相关炎症介质水平，同时减少气道MCs浸润和活化。

这项研究首次系统阐明了CLA治疗SSHA的多靶点作用机制：通过调节上皮细胞2型/17型炎症平衡重塑气道微环境；直接抑制MRGPRX2介导的MCs异常活化；阻断上皮-MCs相互放大的恶性循环。特别值得注意的是，CLA对激素不敏感的MCs活化途径具有独特抑制作用，这为克服SSHA的激素抵抗提供了新思路。从转化医学角度看，作为已上市抗生素，CLA在SSHA治疗中具有"老药新用"的独特优势，其既有的安全性数据将大大缩短临床转化周期。该研究不仅为SSHA的临床治疗提供了有前景的候选药物，更为理解这类复杂疾病的发病机制提供了新的理论框架。