克拉霉素通过调控上皮细胞2型/17型炎症平衡及抑制肥大细胞活化治疗重症激素抵抗型哮喘

针对重症激素抵抗型哮喘(SSHA)治疗难题，研究人员探索了克拉霉素(CLA)通过调控上皮细胞2型/17型炎症平衡(IL-13+TNF-α/IL-17A)、抑制MRGPRX2介导的肥大细胞(MCs)活化，从而缓解气道高反应性(AHR)和肺部炎症的作用机制，为SSHA提供了新型治疗策略。

　　

在呼吸系统疾病领域，重症激素抵抗型哮喘(SSHA)始终是临床治疗的棘手难题。这类患者常伴随中性粒细胞性气道炎症，对常规糖皮质激素治疗反应不佳，目前缺乏有效干预手段。更棘手的是，SSHA的发病机制涉及复杂的免疫网络——2型(Th2)和17型(Th17)炎症反应异常活跃，上皮细胞与肥大细胞(MCs)形成恶性循环，加之MRGPRX2受体介导的IgE非依赖型肥大细胞活化途径，共同构成了激素抵抗的"铜墙铁壁"。

面对这一困境，西安交通大学医学院的研究团队将目光投向了临床常用的大环内酯类抗生素克拉霉素(CLA)。既往研究显示，CLA在治疗难治性哮喘和中性粒细胞性炎症中展现出超越抗菌作用的免疫调节潜力，但其具体机制尚未阐明。为此，研究人员在《Toxicology and Applied Pharmacology》发表论文，系统揭示了CLA通过"双管齐下"的作用机制——既调控上皮细胞2型/17型炎症平衡，又直接抑制肥大细胞活化，从而突破SSHA治疗瓶颈。

研究采用多维度技术体系：通过LPS/OVA联合诱导建立SSHA小鼠模型评估肺功能；运用16HBE人支气管上皮细胞系模拟炎症微环境；采用钙离子荧光探针(Fluo-3 AM)检测肥大细胞活化；结合ELISA、qPCR等技术分析细胞因子谱；并通过体内外实验验证MRGPRX2受体在伪过敏反应中的作用。

CLA重塑上皮细胞炎症平衡

在IL-13+TNF-α诱导的2型炎症中，CLA显著抑制了上皮细胞IL-25、IL-33、TSLP等警报素(alarmins)的释放；而对IL-17A诱导的17型炎症，CLA选择性地抑制CXCL1、IL-8等中性粒细胞趋化因子，展现出精准的免疫调节特性。

直接抑制肥大细胞活化

CLA能阻断MRGPRX2受体激动剂(如P物质)引发的肥大细胞脱颗粒，降低β-己糖胺酶释放率和组胺分泌量。在化合物48/80诱导的小鼠伪过敏模型中，CLA预处理使 Evans blue渗出量减少63%，证实其抑制IgE非依赖型过敏反应的潜力。

打断上皮-肥大细胞恶性循环

研究发现LPS+IL-13刺激的上皮细胞上清可激活肥大细胞增殖，而CLA处理能中断这一正反馈环路。机制上，CLA减少了上皮细胞分泌的干细胞因子(SCF)等促增殖介质，使肥大细胞CD117⁺比例下降42%。

SSHA动物模型验证

在LPS/OVA诱导的SSHA小鼠中，CLA治疗组气道阻力(Mch 50mg/mL时)降低31%，BALF中IL-13、IL-17A水平同步下降，肺组织炎症浸润评分改善显著，且效果优于地塞米松单药治疗。

这项研究首次系统阐释了CLA治疗SSHA的多靶点机制：既是上皮细胞炎症平衡的"调节器"，又是肥大细胞活化的"制动器"。其临床意义在于：①为SSHA提供了兼具抗炎和免疫调节功能的治疗选择；②揭示了MRGPRX2通路作为SSHA治疗新靶点；③突破传统激素治疗局限，尤其适合合并细菌感染的SSHA患者。Yongjing Zhang等研究者通过严谨的实验设计，将一种老药赋予了新的治疗维度，为破解哮喘治疗领域的"哥德巴赫猜想"提供了关键拼图。