人类前脂肪细胞代谢干扰效应的性别与体成分差异研究：对代谢紊乱疾病模型的启示

为应对代谢紊乱化学物(MDCs)筛查的高成本难题，研究人员采用人源皮下前脂肪细胞模型，系统评估了供体性别与肥胖状态对脂肪生成的影响。研究发现不同性别和BMI供体细胞对PPARγ等通路激活剂的响应存在显著差异，揭示了该模型在个体化MDCs评估中的潜力与局限性，为代谢疾病机制研究提供了新视角。

　　

随着全球肥胖率持续攀升（美国成人肥胖率达42.4%），传统干预措施收效甚微。代谢紊乱化学物(Metabolism-Disrupting Chemicals, MDCs)被认为是潜在诱因之一，这类物质可通过干扰脂肪细胞分化加剧代谢异常。然而，啮齿类动物模型的高成本限制了MDCs的大规模筛查，而常用的小鼠3T3-L1前脂肪细胞模型又存在批次间差异大的缺陷。在此背景下，美国韦恩州立大学(Wayne State University)的研究团队在《Toxicology and Applied Pharmacology》发表重要研究，首次系统评估了人源脂肪前体细胞作为MDCs筛查模型的可行性，特别关注了供体性别与体成分对实验结果的影响。

研究采用商业来源的皮下前脂肪细胞，通过标准化脂肪生成实验，检测了PPARγ、AR、GR等多条通路激活剂对不同性别（男女）和体成分（肥胖/瘦削）供体细胞的影响。关键技术包括：1）基于油红O染色的甘油三酯定量分析；2）CCK-8法检测细胞增殖；3）严格控制供体年龄等混杂因素；4）涵盖7条关键代谢通路的化合物筛选（如罗格列酮、地塞米松等）。

【Rosiglitazone响应差异】

研究发现罗格列酮(PPARγ激动剂)的促脂肪生成效应存在显著个体差异：5/7女性瘦削供体细胞呈现剂量依赖性甘油三酯积累，而男性瘦削组仅2/4有响应。肥胖供体中，女性对10 nM罗格列酮最敏感，男性则在1000 nM时反应最强。

【Dexamethasone作用特征】

地塞米松(GR激动剂)在女性瘦削组引发6/7供体细胞的增殖增强，但仅3/7出现脂质积累；男性瘦削组则呈现完全相反的响应模式，凸显GR通路调控的性别二态性。

【T3激素的悖论】

三碘甲状腺原氨酸(T3)在多数供体抑制脂肪生成，但女性肥胖组例外——该组3/4供体细胞在1 nM T3刺激下脂质积累增加2-3倍，提示甲状腺激素受体(TR)信号可能通过体成分相关机制发挥双向调节。

讨论部分指出，虽然人源前脂肪细胞模型能更好反映真实人体反应，但供体间高达3-5倍的响应差异给MDCs筛查带来挑战。这种变异性可能源于：1）性激素受体(如AR/PR)表达差异；2）脂肪组织库特征（皮下vs内脏）；3）年龄相关的C/EBPα表达衰减；4）肥胖相关的表观遗传修饰。研究首次证实，忽略供体特征可能导致假阴性/阳性结果，建议未来MDCs研究需建立考虑性别、BMI等多因素的标准化供体矩阵。该成果不仅为代谢疾病机制研究提供了新工具，更对化学品安全评估策略的改进具有重要指导价值。