维生素D通过抑制STAT3/己糖激酶2介导的成纤维细胞糖酵解缓解矽肺纤维化

针对矽肺纤维化治疗手段匮乏的现状，山东自然科学基金资助团队揭示了维生素D通过STAT3/HK2通路抑制成纤维细胞糖酵解的新机制。研究发现维生素D能显著降低磷酸化STAT3(p-STAT3)水平，抑制关键糖酵解酶HK2表达，从而阻断成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(FMT)，为临床抗纤维化治疗提供了新靶点。

　　

矽肺作为全球最严重的职业病之一，长期困扰着接触二氧化硅粉尘的工人群体。这种致命性肺病以肺泡上皮损伤、成纤维细胞异常活化和细胞外基质(ECM)过度沉积为特征，目前临床缺乏有效治疗手段。令人担忧的是，尽管转化生长因子-β(TGF-β)等促纤维化因子已被广泛研究，但调控成纤维细胞能量代谢重编程的具体机制仍不明晰。与此同时，维生素D除调节钙磷代谢外，其在纤维化疾病中的"非经典作用"正引发学界浓厚兴趣。

滨州医学院的研究团队在《Toxicology and Applied Pharmacology》发表的重要研究，首次揭示维生素D通过STAT3/己糖激酶2(HK2)轴调控成纤维细胞糖酵解缓解矽肺纤维化的分子机制。该研究采用TGF-β1诱导的MRC-5细胞和小鼠原代肺成纤维细胞模型，结合二氧化硅诱导的C57BL/6雄性小鼠矽肺模型，通过Western blot、免疫荧光、糖酵解压力测试等技术手段，系统阐明了维生素D的抗纤维化作用机制。

【动物研究】

研究人员选用与人类矽肺性别分布特征相符的雄性C57BL/6小鼠，通过二氧化硅暴露建立肺纤维化模型。维生素D干预组显示肺组织胶原沉积显著减少，而维生素D缺乏组纤维化程度加剧，证实维生素D在体内的抗纤维化效应。

【肺成纤维细胞活化过程中糖酵解水平上调】

TGF-β1诱导实验显示，随着剂量增加(0-5 ng/mL)，Fibronectin、Collagen I和α-SMA表达显著升高。关键发现是活化成纤维细胞的糖酵解能力增强，表现为己糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶(PFK)和丙酮酸激酶(PK)活性上升，以及乳酸产量增加。

【维生素D抑制STAT3/HK2介导的成纤维细胞糖酵解】

机制研究表明，维生素D能显著降低磷酸化STAT3(p-STAT3)水平。过表达STAT3可逆转维生素D对成纤维细胞活化的抑制作用。进一步发现维生素D通过STAT3下调糖酵解关键酶HK2的表达，从而抑制糖酵解通量和成纤维细胞活化。

【讨论与结论】

该研究创新性地揭示了代谢重编程在肺纤维化中的关键作用，证明维生素D通过STAT3/HK2轴调控成纤维细胞糖酵解是其抗纤维化的重要机制。这不仅为理解维生素D的"非经典作用"提供了新视角，更为临床矽肺治疗提供了潜在干预靶点。特别值得注意的是，研究团队发现维生素D缺乏会加剧纤维化进展，这为临床维生素D补充治疗提供了理论依据。该成果由Huanyu Yang、Li Zhang等研究人员完成，通讯作者为Qi Xu。

这项研究的重要意义在于：首次建立维生素D-STAT3-HK2-糖酵解-纤维化的完整作用轴；证实调控能量代谢可成为抗纤维化治疗新策略；为临床使用维生素D防治矽肺提供了直接实验证据。未来研究可进一步探索维生素D与其他抗纤维化药物的协同效应，以及在不同纤维化疾病中的普适性机制。