日本血吸虫成虫源性miRNA调控宿主肝纤维化的分子机制及治疗靶点研究

本研究针对血吸虫病肝纤维化机制不清的难题，通过建立双性别/单性别雄性日本血吸虫(S. japonicum)感染模型，结合Transwell共培养系统、RNA-seq和小RNA-seq技术，首次揭示成虫分泌的sja-miR-277等miRNA可通过抑制HSC活化和胶原沉积直接参与肝纤维化进程，为开发靶向虫源性分子的抗纤维化策略提供新思路。

　　

血吸虫病这个被忽视的热带疾病，至今仍在全球范围内困扰着2.5亿人口。当人们谈起它最可怕的并发症——肝纤维化时，注意力总是集中在虫卵造成的损伤上。然而，那些长期寄生在宿主血管中的成虫，就像潜伏的"影子杀手"，其作用长期被科学界低估。随着世界卫生组织大规模化疗计划的推进，单性别感染病例日益增多，这些不产卵的孤雄虫体究竟会不会损伤肝脏？这个问题的答案关乎数百万患者的治疗策略。

中国农业科学院上海兽医研究所的研究团队在《Acta Tropica》发表的研究给出了突破性答案。他们通过建立精妙的单性别雄性感染小鼠模型，结合Transwell共培养系统，首次证明日本血吸虫(S. japonicum)成虫无需借助虫卵就能独立诱发肝纤维化。更令人惊讶的是，这些"单身汉"虫体分泌的sja-miR-277等微小RNA(miRNA)，竟能穿越细胞屏障直接调控肝星状细胞(HSCs)的活化进程。这项发现不仅改写了传统认知，更为抗纤维化治疗提供了全新靶点。

研究采用三大关键技术：建立双性别/单性别雄性BALB/c小鼠感染模型观察12周病理变化；通过Transwell系统实现虫体与LX-2细胞系共培养但不直接接触；运用RNA测序(RNA-seq)和小RNA测序分析HSCs转录组和miRNA表达谱。生物信息学分析锁定差异表达基因和虫源性miRNA，并通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)进行空间验证。

【S. japonicum SM感染诱导小鼠肝脏纤维化相关蛋白上调】部分显示，单性别雄性感染组门静脉周围区域出现显著的α-SMA、Col1α1和Col3α1沉积，其强度甚至超过双性别感染组。这种"孤雄效应"提示成虫可能通过独特机制启动纤维化程序。

【RNA-seq揭示HSCs活化相关通路】发现成虫共培养可显著改变HSCs中346个基因表达，其中胶原组织相关通路富集程度最高。值得注意的是，TGF-β和Wnt信号通路关键分子表达上调，这可能是虫体诱发HSC转分化为肌成纤维细胞的核心机制。

【虫源性miRNA调控网络分析】鉴定出sja-miR-277等7种特异性miRNA。体外实验证实sja-miR-277可抑制HSCs增殖，FISH技术直观显示该miRNA与α-SMA在肝组织中共定位，首次为"虫体-宿主细胞远程通讯"理论提供直接证据。

在讨论部分，作者提出了颠覆性的"双阶段纤维化"理论：成虫通过分泌miRNA等效应分子建立前纤维化微环境（阶段一），当虫卵出现后加速纤维化进程（阶段二）。这一发现解释了单性别感染患者肝损伤的临床现象。更值得关注的是，研究鉴定的sja-miR-277等分子可作为特异性生物标志物，为早期诊断提供新思路。

该研究的临床意义在于：首次明确成虫在纤维化中的独立作用，修正了"虫卵中心论"的传统观点；揭示miRNA介导的虫体-宿主细胞远程调控机制，为开发基于miRNA干扰的抗纤维化疗法奠定基础；建立的标准化的单性别感染研究模型，为后续药物筛选提供可靠平台。正如通讯作者Yamei Jin研究员强调的，这项研究为理解血吸虫病肝纤维化的完整发病机制拼上了关键拼图，对实现可持续发展目标(SDGs)中的疾病控制指标具有重要价值。