抗病毒药物对临床和实验室适应的人巨细胞病毒株在诱导多能干细胞衍生人神经模型中的效果研究

推荐：为解决先天性人巨细胞病毒（cCMV）感染导致的神经系统并发症及缺乏有效治疗手段的问题，研究人员利用诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经祖细胞（NPCs）和背侧前脑区域化神经类器官（RNOs）模型，评估了三种FDA批准的抗病毒药物（letermovir、ganciclovir、maribavir）对临床分离株和实验室适应株（CMV653941和TB40e-mCherry）的疗效与毒性。研究发现，临床株感染显著破坏神经发育标志物表达，而抗病毒治疗可部分恢复基因表达并降低病毒载量，凸显了临床相关模型在抗病毒研究中的重要性。

　　

人巨细胞病毒（Human Cytomegalovirus, CMV）是导致先天性感染和免疫缺陷患者严重并发症的主要病原体之一。先天性CMV感染（cCMV）可引发新生儿长期神经损伤和智力障碍，但目前抗病毒治疗选择有限，且缺乏针对胎儿期的治疗方案。传统研究依赖动物模型和实验室适应株，但这些模型与临床实际存在显著差异，阻碍了有效疗法的开发。为此，来自荷兰阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam University Medical Center）的研究团队利用诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经模型，系统评估了抗病毒药物对临床和实验室适应CMV株的作用，为攻克这一难题提供了新视角。

研究采用两种iPSC来源的神经模型：神经祖细胞（NPCs）和背侧前脑区域化神经类器官（RNOs），分别感染临床分离株CMV653941和实验室适应株TB40e-mCherry，并测试了letermovir、ganciclovir和maribavir的毒性及抗病毒效果。通过qPCR检测病毒载量、ATP法评估细胞活力，以及神经发育标志物（如SOX2、PAX6、CTIP2）的基因表达分析，揭示了病毒和药物对神经系统的复杂影响。

3.1. 临床与实验室适应株在NPCs中的复制动力学

两种CMV株均能在NPCs中复制，但临床株感染导致更严重的细胞死亡（21天后存活率<1%），而实验室株毒性较低。

3.2. 抗病毒药物的浓度与时间依赖性毒性

letermovir在IMR90-4来源的NPCs中表现出显著毒性（21天存活率46%），而ganciclovir和maribavir的毒性因细胞系而异，提示个体化治疗的必要性。

3.3. 抗病毒治疗降低病毒载量

letermovir（22 μM）和ganciclovir（75 μM）对临床株感染NPCs的病毒复制抑制效果最佳，但实验室株感染中药物与病毒协同加剧细胞死亡。

3.4. 抗病毒治疗逆转CMV诱导的基因表达异常

临床株感染上调神经干细胞标志物SOX2和促炎因子IL-6，而letermovir能有效恢复其表达水平，ganciclovir作用较弱。

3.5. RNOs模型揭示临床株特异性神经发育障碍

仅在临床株感染的RNOs中观察到皮质发育标志物（如CTIP2）表达紊乱和细胞死亡，实验室株影响轻微，凸显临床株的病理相关性。

3.6. 基因表达谱分析

临床株感染显著干扰PPAR-γ（抑制神经发生）和IL-6（促炎）通路，抗病毒治疗部分缓解这些效应，但药物单独使用也可能干扰神经分化。

这项研究首次在生理相关的人神经模型中系统比较了临床与实验室适应CMV株的差异，证实临床株更具神经破坏性，而抗病毒药物letermovir和ganciclovir能部分挽救感染导致的病理变化。然而，药物毒性、细胞系依赖性反应以及实验室株的局限性（如无法模拟临床株的基因表达扰动）提示未来需扩大临床分离株的测试范围。研究为优化抗cCMV疗法提供了关键数据，并强调了采用临床相关模型的重要性。论文发表于《Antiviral Research》，为开发靶向神经保护的抗病毒策略奠定了基石。