铜放射性同位素64Cu/67Cu的细胞与多细胞剂量学研究：核定位增强效应的局限性与临床意义

针对铜同位素64Cu/67Cu在核医学诊疗一体化中的潜力，研究人员通过MIRDcell软件模拟不同肿瘤模型中的剂量分布，发现64Cu仅在核定位且低标记率（≤50%）或微小簇（<150μm）时剂量优势显著，而67Cu在胞质/膜定位中普遍更优。该研究为精准选择同位素治疗方案提供了关键理论依据。

　　

在精准医疗时代，放射性同位素诊疗一体化（Theranostics）正深刻改变肿瘤治疗格局。铜同位素⁶⁴Cu和⁶⁷Cu因其独特的物理特性成为明星组合——前者可用于PET成像，后者则具备治疗潜力。然而一个关键争议悬而未决：当⁶⁴Cu通过Auger电子（AEs）在细胞核内释放高线性能量转移（LET≈4-25 keV/μm）辐射时，是否真能超越⁶⁷Cu的治疗效果？这个问题直接关系到临床同位素选择策略，但现有研究缺乏系统性剂量学比较，尤其忽视真实肿瘤中放射性药物分布不均的特性。

为破解这一难题，研究人员采用MIRDcell 3.12软件构建了突破性的剂量学模型。通过模拟1μm-10mm半径的均匀放射性球体，以及50-1350μm半径的三维细胞簇（模拟微转移灶），首次全面评估了不同亚细胞定位（核N、胞质Cy、细胞膜CS）和标记细胞比例（10%-100%）下的剂量特性。研究特别设定相同电子能量释放条件（165 MeV），确保比较的公平性。

关键技术方面，研究采用连续减速近似（CSDA）计算自吸收（S_self）和交叉照射（S_cross）系数，通过球体模型验证与蒙特卡罗模拟的一致性（差异<13%）。细胞模型设定10μm半径（核4μm），模拟立方密排（52%密度）的细胞簇，计算标记/未标记细胞的平均核剂量（MDLC/MDUC）。

3.1 球体剂量学
在1-7μm微小球体中，⁶⁴Cu因Auger电子贡献（1μm球体占比90%）呈现剂量优势；但>7μm后⁶⁷Cu反超，最大差异达2.3倍（100μm球体）。能量滞留分析显示，⁶⁷Cu在>7μm球体的电子能量吸收率是⁶⁴Cu的2倍。

3.2.1 单细胞模型
核定位时，⁶⁴Cu的自辐照剂量（1.95Gy）显著高于⁶⁷Cu（1.58Gy），证实Auger电子的近距离杀伤优势。但胞质/膜定位时，⁶⁷Cu的交叉照射效率始终高出2.2倍。

3.2.2 细胞簇模型
核定位场景下，⁶⁴Cu仅在≤50%标记率或≤150μm簇中保持MDLC优势（如50μm簇10%标记时19.9Gy vs 16.2Gy）。随着簇增大，⁶⁷Cu的β射线远程效应主导，1350μm簇时MDLC反超（21.8Gy vs 18.5Gy）。胞质/膜定位中，⁶⁷Cu全程领先（如Cy定位50μm簇MDLC 1.92Gy vs 0.997Gy）。

讨论与意义
这项研究颠覆了"核定位⁶⁴Cu必然更优"的固有认知，揭示其优势高度依赖肿瘤微环境特性：

1. 临界阈值现象：核内⁶⁴Cu需同时满足标记率≤50%且簇径<150μm才能发挥优势，这对临床靶向策略提出精确要求
2. 微环境依赖性：大体积肿瘤中，⁶⁷Cu的β射线交叉照射效应使其成为更可靠选择
3. Auger电子局限：尽管Auger电子在单细胞核内展现超高杀伤效率（N←N剂量是Cy的23倍），但实际肿瘤的异质性大幅削弱该优势

该成果为铜同位素临床转化提供了关键决策依据：对于微小病灶或低摄取肿瘤，核靶向⁶⁴Cu可能更优；而常规病灶则应优先选择⁶⁷Cu。研究同时呼吁建立放射性核素治疗（TRT）专用放射生物学数据库，以进一步量化Auger电子的生物效应增强因子。这些发现将直接影响正在开展的INFN CUPRUM-TTD临床研究计划，推动铜同位素诊疗精准化发展。