TET3通过招募HDAC1/2调控ITGA10转录抑制子宫内膜基质细胞蜕膜化的非催化机制研究

本研究针对蜕膜化异常导致的不孕症和妊娠并发症问题，揭示了TET3通过非催化功能招募HDAC1/2抑制ITGA10转录的新机制。研究人员利用体外ESC模型发现，TET3过表达会阻碍子宫内膜基质细胞增殖迁移，而HDAC1/2双重抑制可逆转该效应，为妊娠相关疾病提供了潜在治疗靶点。

　　

在人类生殖过程中，子宫内膜基质细胞(ESC)的蜕膜化是胚胎成功着床和妊娠维持的关键环节。这个精密调控的过程一旦出现异常，就会导致不孕、流产、子痫前期等多种妊娠并发症。近年来科学家发现，表观遗传调控因子TET蛋白家族在生殖过程中扮演重要角色，其中TET3的表达水平在正常妊娠时下降，而在流产患者子宫内膜中异常升高，暗示其可能抑制蜕膜化过程。然而，TET3究竟通过何种分子机制影响蜕膜化，这个谜题一直未被解开。

来自中国的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表的研究给出了答案。研究人员建立体外ESC模型，通过过表达TET3、基因沉默、药物干预等实验，结合分子生物学和细胞功能分析，系统阐明了TET3调控蜕膜化的新机制。

关键技术包括：建立体外ESC蜕膜化模型（使用E2/P4/cAMP诱导）、TET3过表达载体构建、HDAC1/2基因沉默（siRNA）、HDAC1/2抑制剂（romidepsin）处理、实时定量PCR检测基因表达、Western blot分析蛋白水平、染色质免疫共沉淀(ChIP)验证蛋白-DNA相互作用、细胞迁移和增殖实验等。

【TET3抑制蜕膜化ESC中ITGA10表达】

研究发现TET3过表达显著抑制蜕膜化标志物PRL和IGFBP1的表达，同时下调整合素ITGA10水平。有趣的是，这种抑制作用不依赖TET3的DNA去甲基化催化活性，提示存在非经典调控机制。

【HDAC1/2介导TET3的转录抑制】

机制研究表明，TET3通过其非催化结构域招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2至ITGA10启动子区，形成转录抑制复合物。单独沉默HDAC1或HDAC2效果有限，但双重抑制可完全逆转TET3对ITGA10的抑制作用。

【讨论与结论】

该研究首次揭示TET3通过"脚手架蛋白"功能调控基因表达的新模式：在病理状态下，异常升高的TET3作为分子平台招募HDAC1/2，导致ITGA10启动子区组蛋白去乙酰化，抑制其转录进而阻碍ESC迁移和蜕膜化。这一发现不仅拓展了对TET蛋白多功能性的认知，更重要的是为妊娠相关疾病提供了新的治疗思路——靶向HDAC1/2或可逆转TET3介导的蜕膜化障碍。研究还提示ITGA10作为整合素家族新成员，可能是评估子宫内膜容受性的潜在生物标志物。