靶向METTL3/YTHDF3/m6A/PGK1轴调控糖酵解通路抑制绒毛膜癌进展的机制研究

本研究针对绒毛膜癌(CC)高度侵袭性和化疗耐药性问题，通过生物信息学分析和功能实验，揭示了PGK1通过m6A甲基化修饰调控糖酵解促进CC进展的分子机制。研究人员发现METTL3介导的m6A修饰增强PGK1 mRNA稳定性，YTHDF3以m6A依赖方式促进其翻译，该通路为CC诊断和治疗提供了新靶点。

　　

绒毛膜癌(Choriocarcinoma, CC)是一种极具侵袭性的滋养细胞肿瘤，其特点是进展迅速、早期转移，且对常规化疗易产生耐药性。更棘手的是，该病的症状常与妊娠相关疾病相似，导致诊断延误。在肿瘤代谢重编程过程中，糖酵解异常激活（即瓦博格效应Warburg effect）为癌细胞提供能量和生物合成前体，但这一过程在CC中的调控机制尚不明确。云南省妇科疾病临床研究中心（Open Project of Yunnan Province Clinical Research Center for Gynecological and Obstetric Disease）的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表的研究，揭开了RNA表观遗传修饰调控糖酵解关键酶PGK1促进CC进展的分子黑箱。

研究采用GEO数据库生物信息学筛选、CC细胞系（BeWo/JEG-3）基因操作、异种移植模型等关键技术。通过m6A甲基化测序、RNA稳定性检测和代谢通量分析，揭示了METTL3/YTHDF3-m6A-PGK1调控轴的作用机制。

生物信息学分析

通过对GSE20510数据集分析发现，PGK1在CC细胞中显著上调，且与糖酵解通路高度相关。差异基因交集分析鉴定出13个糖酵解相关上调基因，PGK1位列其中。

PGK1的功能验证

实验显示敲低PGK1可抑制CC细胞增殖和糖酵解能力，小鼠模型中肿瘤生长受抑。反之，过表达METTL3或YTHDF3能通过恢复PGK1表达逆转上述效应。

分子机制解析

METTL3介导的m6A修饰延长PGK1 mRNA半衰期，而YTHDF3通过识别m6A位点促进其翻译。这种双重调控使PGK1在CC中持续高表达，驱动糖酵解通量增加。

讨论与意义

该研究首次阐明RNA表观遗传修饰通过PGK1调控CC代谢重编程的机制。METTL3/YTHDF3-m6A-PGK1轴不仅为CC诊断提供潜在生物标志物，其靶向干预更可能克服现有化疗耐药问题。值得注意的是，PGK1作为糖酵解中首个ATP生成酶（催化1,3-BPG转化为3-PG），其异常激活直接改变肿瘤能量代谢格局。研究团队Chunmei Meng等人提出的"表观遗传-代谢"交叉调控模型，为开发联合m6A抑制剂与抗代谢药物的精准治疗方案奠定理论基础。