Bim与Mcl-1协同调控NVP-BEZ235诱导的肾细胞癌凋亡机制及联合治疗策略研究

本研究针对PI3K/Akt/mTOR通路失调的肾细胞癌(RCC)，探索了双靶点抑制剂NVP-BEZ235通过调控Bim/Mcl-1平衡诱导细胞凋亡的分子机制。研究人员发现ERK反馈激活会限制Bim的促凋亡作用，提出MEK/ERK抑制剂联合方案可显著增强抗肿瘤效果，为克服靶向治疗耐药性提供了新思路。

　　

肾细胞癌(RCC)作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战。尽管靶向PI3K/Akt/mTOR通路的药物如雷帕霉素类似物已用于临床，但反馈激活导致的耐药性严重制约疗效。更令人困扰的是，新型PI3K/mTOR双靶点抑制剂NVP-BEZ235虽能抑制肿瘤生长，却难以有效诱导癌细胞凋亡。这种"治标不治本"的现象背后，究竟隐藏着怎样的分子机制？

台中荣民总医院精准仪器中心的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表的研究给出了重要答案。通过系统研究786-O和ACHN两种RCC细胞系，发现NVP-BEZ235虽能抑制Akt、激活FOXO1和ERK、抑制Stat3，但仅导致Mcl-1减少和Bim积累，凋亡现象罕见。深入机制研究表明，ERK的补偿性激活会加速Bim蛋白降解，从而削弱其促凋亡作用。这一发现解释了为何单药治疗效果有限。

研究采用CCK-8法检测细胞活力、克隆形成实验评估长期生长、Transwell实验分析迁移能力，并结合蛋白稳定性研究和动物模型验证。通过药理抑制剂（ABT-737、AZD5991等）和基因沉默技术，构建了完整的证据链。

【NVP-BEZ235 decreased cell viability and migration in RCC cells】
浓度梯度实验显示0-250 nM NVP-BEZ235可剂量依赖性降低细胞活力，24小时观察显示处理组细胞增殖明显减缓。克隆形成和迁移实验证实该药物对RCC长期生长和转移潜能具有抑制作用。

【Discussion】
研究创新性揭示：Bim的促凋亡作用受ERK负调控，这构成了PI3K/mTOR抑制剂疗效的主要障碍。动物实验证明，联合MEK/ERK抑制剂可显著增强抗肿瘤效果且毒性可控。该发现为临床克服耐药性提供了理论依据，提出的"双通路阻断"策略具有重要转化价值。

这项研究不仅阐明了Bim/Mcl-1动态平衡在RCC细胞命运决定中的核心作用，更开创性地提出通过靶向ERK通路来释放Bim促凋亡潜能的治疗新范式。其科学价值在于揭示了靶向治疗中代偿性生存机制激活的普遍规律，为多种癌症的联合用药方案设计提供了借鉴。