ATXN2基因polyQ区段中CAA中断位点对开放状态区形成的长度依赖性调控机制研究

本研究通过数学建模揭示了ATXN2基因polyQ区段中CAA中断的定位效应：中心位点中断显著降低稳定性，边界中断则呈现不对称调控（左边界稳定作用更强）。该发现为解释CAG重复序列扩张导致的神经退行性疾病（如SCA2、帕金森症）发病机制提供了新视角。

　　

在神经退行性疾病研究领域，三核苷酸重复序列扩张现象一直是科学家们关注的焦点。ATXN2基因中的CAG重复序列编码多聚谷氨酰胺（polyQ），其异常扩张与脊髓小脑共济失调2型（SCA2）、肌萎缩侧索硬化症和帕金森症等多种疾病密切相关。然而，这些重复序列中存在的CAA中断如何影响polyQ区段的稳定性，进而调控疾病进程，至今仍是未解之谜。

俄罗斯科学基金会和库班科学基金会资助的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表重要成果。研究人员采用数学建模方法，首次系统分析了CAA中断在polyQ区段不同位置的调控效应。研究发现，中断位点的空间分布具有决定性作用——位于中心区域的CAA中断会显著破坏DNA稳定性，而边界中断则表现出有趣的左右不对称性：左边界中断的稳定效果明显优于右边界。这一发现为理解CAG重复序列的动态调控提供了全新视角。

研究关键技术包括：1）基于粗粒化DNA模型的数学建模；2）针对ATXN2基因exon 1区域（含23个CAG重复）的稳定性分析；3）开放状态区（OS zones）形成概率的量化评估。

【数学模型】

通过改进的DNA弹性杆模型，研究人员模拟了polyQ区段在扭转力矩作用下的构象变化。该模型成功预测了CAA中断位点与开放状态区形成的相关性。

【结果与讨论】

对ATXN2基因4601-6600位点的分析显示：中心区域中断使DNA解链能降低达30%，而左边界中断可提升稳定性15%。这种"位置效应"解释了临床观察中不同中断模式患者的疾病进展差异。

【结论】

研究证实CAA中断的空间分布是调控polyQ区段稳定性的关键因素。这一发现不仅为SCA2等疾病的分子诊断提供新思路，更为开发靶向干预重复序列稳定性的治疗策略奠定了理论基础。值得注意的是，研究中发现的不对称效应暗示ATXN2基因可能存在尚未发现的表观遗传调控机制，这将成为未来研究的重要方向。

该研究的创新性在于首次建立了中断位点空间分布与DNA稳定性的定量关系，为理解三核苷酸重复疾病的发病机制提供了重要工具。研究团队特别指出，这种建模方法可推广至其他polyQ疾病的研究，具有广泛的临床应用前景。