CAA中断对ATXN2基因polyQ区域稳定性的不对称影响：基于数学建模的神经退行性疾病机制研究

本研究通过数学建模揭示了CAA中断在ATXN2基因polyQ区域中的定位依赖性稳定效应，发现中心区中断显著降低稳定性，而左边界中断具有更强稳定作用。该发现为解释SCA2、帕金森病等神经退行性疾病的分子机制提供了新视角，对开发靶向干预策略具有重要意义。

　　

在探索神经退行性疾病奥秘的科研征程中，三核苷酸重复扩增现象犹如一把双刃剑——既是疾病标志物，又是致病元凶。ATXN2基因的CAG重复序列异常扩增会导致脊髓小脑共济失调2型（SCA2）等疾病，而神秘的CAA中断序列如同基因组的"标点符号"，其存在与否、位置变化竟能显著影响疾病进程。但科学界对CAA中断的作用机制长期存在争议：有的研究认为它能稳定DNA结构延缓疾病，也有证据显示特定中断模式反而会加速发病。这种认知矛盾使得精准预测疾病进展成为难题。

俄罗斯科学基金会与库班科学基金会资助的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表重要成果。研究人员采用创新的粗粒化DNA模型，对ATXN2基因包含23个CAG重复的2000碱基区域进行系统模拟，通过施加扭力矩观察不同位置CAA中断对polyQ（多聚谷氨酰胺）区域稳定性的影响。这项研究首次揭示了CAA中断的"位置效应"：位于polyQ区域中心的中断会显著破坏稳定性，而边界中断则呈现左右不对称性——左侧中断的稳定效果明显优于右侧。

关键技术包括：1）粗粒化DNA建模（coarse-grained modeling）实现大尺度基因组模拟；2）扭力矩扰动分析评估结构稳定性；3）开放状态（OS）区域概率计算关联临床数据。研究选取ATXN2基因第4601-6600位核苷酸区域，该区域包含首个外显子和polyQ编码区，通过比较不同中断位置的自由能变化和构象波动揭示稳定机制。

【数学模型】部分显示，研究团队建立的改进型Peyrard-Bishop模型能准确反映CAA中断引起的局部氢键网络变化。通过引入位置依赖的耦合参数，模型成功捕捉到中断序列对相邻CAG重复的"缓冲效应"。

【结果与讨论】章节有三项关键发现：

1. 中心中断的"多米诺效应"：距中心±3个重复内的CAA中断会使自由能增加35-42%，显著提升DNA解链风险。这与临床观察到的中心中断患者较早发病现象高度吻合。

2. 边界中断的"不对称保护"：左侧中断（5'端）使polyQ区域波动幅度降低28%，而相同位置的右侧中断仅降低12%。这种差异可能与DNA解旋方向性有关。

3. "阈值效应"验证：当CAA中断间距小于7个重复时，稳定效果呈现协同增强，为解释临床中观察到的"3次中断悖论"提供理论依据。

结论部分强调，这项研究建立了CAA中断定位与polyQ稳定性的定量关系模型，为理解ATXN2相关疾病的临床异质性提供新范式。特别值得注意的是，发现的"左边界保护效应"可能成为新型基因编辑疗法的靶点设计原则。该模型同样适用于亨廷顿病等其他polyQ疾病的研究，为开发基于中断序列设计的基因治疗策略奠定理论基础。研究还指出，环境粘度等外部因素可能通过调节中断序列的缓冲能力影响疾病进程，这为环境-基因互作研究开辟了新方向。